Основным побочным эффектом типичных, значительно реже атипичных антипсихотиков считается экстрапирамидная симптоматика, отчасти напоминающая остаточные проявления эпидемического энцефалита: дистонии, скованность, гиперкинезы, акатизия и поздняя дискинезия.
Снижение дозировки антипсихотика с последующим переходом на прием атипичных антипсихотиков (клозапин), витамин Е в сравнительно высоких дозах
Выраженность экстрапирамидной симптоматики на фоне приема эквивалентных доз различных антипсихотиков представлена в таблице 34.
Таблица 34. Выраженность экстрапирамидной симптоматики на фоне приема различных антипсихотиков
Препарат
Эквивалентная доза (мг) хлопромазин =100
Риск появления экстрапирамидной симптоматики
Острая дистония проявляется максимальным сокращением определенных групп мышц, обычно мышц языка и грудинно-ключично-сосцевидной. Однако возможно распространение спазма и на другие группы мышц (опистоклонус, тортиколлис, окулогирные кризы и др.). Проявления острой дистонии сопровождаются выраженным психическим возбуждением и в ряде случаев напоминает поведение при истерии. Обычно острая дистония наблюдается в начале лечения нейролептиками (бутирофеноны, фенотиазины) и чаще возникает у лиц молодого возраста.
Острая дистония требует неотложной терапии, особенно если речь идет о спазме мышц гортани, опасном в связи с задержкой дыхания. Лечение дистонии обычно проводится с помощью препаратов, обладающих антимускариновым (проциклидин, акинетон) или антихолинергическим эффектом, при этом предпочтительно внутримышечное введение препаратов.
Проявления острой дистонии
Паркинсонизм характеризуется тремором, ригидностью мышц, чувством скованности, замедленностью движений. Выраженная акинезия может напоминать проявления кататонии.
Обычно он развивается спустя несколько недель после назначения нейролептиков (псевдопаркинсонизм). Большему риску развития паркинсонизма подвержены пожилые люди.
Паркинсонизм считается одной из значимых причин прекращения приема антипсихотиков (Perkins D., 2002).
При экстрапирамидной ригидности мышцы напряжены, эластичность их утрачена. Наблюдается равномерное повышение тонуса мышц, как сгибателей, так и разгибателей. Экстрапирамидная ригидность может свидетельствовать о вовлечении в процесс таких глубоких структур мозга, как черная субстанция.
При пассивных движениях отмечается сопротивление, иногда с прерывистыми задержками («симптом зубчатого колеса»), маскообразное лицо, сгорбленная поза, семенящая походка, слюнотечение.
При появлении паркинсонизма следует последовательно уменьшить дозу антипсихотика, перейти с традиционного нейролептика на атипичный антипсихотик. Паркинсонизм лечится оральным приемом антимускариновых и антихоленергических препаратов (циклодол, проциклидин и др.). В ряде случаев показано применение L — Допы.
Препараты, используемые для терапии паркинсонизма, представлены в таблице 38.
Таблица 38. Препараты для лечения паркинсонизма
Препараты
Диапазон доз
Тригексифенидил (Паркопан, Циклодол)
25 мг раза в сутки, 50 мг 2 раза в сутки
100 мг раза в сутки
Акатизия
Акатизия — это нарушение моторики, субъективно переживаемое как интенсивное и крайне неприятное ощущение неусидчивости, желания постоянно двигаться, особенно выраженное в нижних конечностях. Стремление к движению, сопровождается однообразными действиями, мучительным чувством неловкости.
Акатизия не может контролироваться больным и поэтому вызывает сильное беспокойство, тревогу, возбуждение. Слабовыраженная акатизия может не проявляться моторной активностью, а ограничиваться тревогой, чувством внутреннего бесспокойства.
Обычно акатизия развивается в первые две недели после начала лечения антипсихотиками, увеличении их дозы, смене медикаментов, реже она фиксируется после нескольких месяцев терапии.
Она появляется при назначении как типичных, так и атипичных антипсихотиков. Ввиду тягостности акатизии для пациента, появления у него ощущения безнадежности при этом состоянии, считается одной из значимых причин возникновения суицидальных мыслей.
Акатизия считается основной причиной отказа пациентов от приема антипсихотических препаратов (Арана Д., Розенбаум Д., 2004), причем она может возникнуть при приеме любого антипсихотика, включая клозапин. Вследствие вышесказанного предполагают, что риск возникновения актизии не связан с блокадой D2-рецепторов. Однако при приеме липофильных, центрально-активных антагонистов альфа-адренорецепторов (пропранолол), выраженность акатизии слабеет, что может указывать на роль адренергических механизмов в генезе этого осложнения терапии (Lima A. et al., 2004).
При переходе от акатизии и таксикинезии к паркинсонизму возникает крайне неприятное для больного состояние, когда насильственная потребность в движениях не может реализоваться из-за обездвиженности, возникающей вследствие развития мышечной ригидности. Замечено, что такое состояние чаще всего возникает у молодых женщин.
Поздняя акатизия (acathisia tarda) иногда появляется после отмены нейролептиков, Она проявляется чрезмерной двигательной активностью вследствие выраженного общего беспокойства, сопровождается чувством дискомфорта, возникающим во время медленной ходьбы, неприятными ощущениями в коже и мышцах, внутренней тревогой и мышечной напряженностью.
Акатизию бывает сложно отличить от ажиатации и тревоги. Здесь следует иметь в виду, что при увеличении дозы антипсихотика тревожное возбуждение, обусловленное психозом, ослабевает в своей выраженности, напротив при снижении дозы антипсихотика — исчезают проявления акатизии.
К препаратам первого ряда, купирующими симптомы акатизии, относятся: пропранолол, применяемый в дозе 3 раза в сутки, антихолинергические средства и бензодиазепины (таблица 39). Однако следует иметь в виду возможную устойчивость симптомов этого осложнения к проводимой терапии. В последних исследованиях обнаружено преимущество амантадина — сульфата (ПК — Мерц) (100 — 300 мг/сут.) перед циклодолом, особенно у пожилых больных шизофренией, в отношении купирования проявлений акатизии и брадикинезии.
Таблица 39. Препараты для лечения акатизии
Класс препаратов
Препараты
Средние дозы
Элиминация (часы)
Поздняя дискинезия (тардивная дискинезия)-расстройство координированных актов движения, включающее в себя аномальные непроизвольные движения. С одной стороны, она выражается в замедленности движений, небольшой акатизии, с другой-периодически возникающими сокращениями разных групп мышц, обычно оральной зоны лица: сокращение жевательных мышц, гримасы лица. Реже поздняя дискинезия проявляется в виде других гиперкинезов, напоминающих проявления хореи: хореоатетоза, миоклонии, тиков, спастической кривошеи, блефороспазма. Сравнительно редко тардивная дискинезия касается мышц респираторной системы.
Интересно отметить, что еще до появления нейролептиков у больных шизофренией в ряде случаев обнаруживались проявления симптомов дискинезии. Эти симптомы также были отмечены у гастроэнтерологических больных, в течение длительного времени принимавших метоклопрамид.
Механизм развития поздней дискинезии в настоящее время неивестен, однако в большинстве источников он связывается с пролонгированной блокадой рецепторов дофамина.
К факторам риска возникновения этого осложнения сегодня относят: пожилой возраст, женский пол, органическое заболевание мозга, доминирование негативной симптоматики, выраженные аффективные расстройства, высокие дозы длительное время используемых типичных антипсихотиков.
Поздняя дискинезия наблюдается у больных, длительно — на протяжении нескольких месяцев и лет — лечившихся нейролептиками. В течение первых лет лечения вероятность ее появления обычно невелика и достигает всего лишь 5% (Kane J. с соавт., 1988).
Важно отметить, что симптомы поздней дискинезии могут усилиться при приеме препаратов, используемых для лечения паркинсонизма. Вследствие вышесказанного рекомендуется отмена холинолитиков при возникновении поздних дискинезий.
Поздняя дискинезия может временно исчезать после увеличения доз нейролептиков и, напротив, усиливаться после снижения дозы или резкой отмены препарата (50% случаев появления поздней дискинезии зарегистрировано после резкой отмены нейролептиков).
Отмечены случаи ее появления через несколько месяцев после отмены нейролептиков, даже у больных, годами их принимавших.
Значимым предиктором поздней дискинезии считается возникновение острой экстрапирамидной симптоматики.
У больного может быть усиление симптомов этого неврологического расстройства, если он не знает, что за ним наблюдают. Также проявления дискинезии усиливаются при попытке пациента выполнять задания, требующие быстрого чередования движений.
Для предотвращения дискинезии следует тщательно исследовать неврологический статус пациента каждые 6 месяце в терапии, а также оценить его при предполагаемом изменении дозы препарата.
Принято считать, что поздняя дискинезия является резистентным состоянием, плохо поддающимся лечению. Это достаточно опасное осложнение терапии, которое в небольшом проценте случаев может привести к инвалидности больного, обезображиванию его внешности.
При обнаружении признаков поздней дискинезии в первую очередь необходимо аккуратно снизить дозу антипсихотика и затем перейти на прием атипичных антипсихотиков.
Отмечена высокая эффективность купирования тардивных дискинезий при переходе с традиционных нейролептиков на клозапин.
Эффективного лечения поздней дискинезии не найдено, однако некоторые психиатры считают, что витамин Е в сравнительно высоких дозах (400 МЕ раза в сутки) способен временно редуцировать ее проявления. Более стойкий эффект подобной терапии возможен у лиц молодого возраста или при относительно недавнем возникновении этого осложнения.
Препараты, используемые для лечения паркинсонизма, обладают центральным антихолинергическим эффектом. Они могут редуцировать экстрапирамидную симптоматику, тормозя действие ацетилхолина на центральном и периферическом уровне. Механизм их действия заключается в снижении холинергического влияния в базальных ганглиях ЦНС и достижении баланса с уменьшенным воздействием на системы дофамина после приема нейролептиков.
В последние годы для терапии как ранних, так и поздних экстрапирамидных расстройств некоторые специалисты рекомендуют использовать амантадины (ПК — Мерц). Амантадины являются антагонистами NMDA рецепторов глутамата и одновременно обладают холинолитической активностью. Они обладают нейропротекторным эффектом, усиливают синтез дофамина в пресинаптических терминалях и увеличивают высвобождение этого медиатора в синаптическую щель, тормозят процесс обратного захвата дофамина, тем самым стимулируя рецепторы дофамина. В случае необходимости активной инфузионной терапии ПК — Мерц применяют внутривенно капельно по 500,0 мл (250,0 мл 2 раза в день) в течение дней в зависимости от тяжести состояния больного. После курса инфузий рекомендуется прием таблетированной формы препарата по 0,1 г 3 раза в день в течение 1 месяца. Для профилактики экстрапирамидных расстройств препарат назначается по 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 3 таб. 3 раза в день (300 мг) в течение всего курса терапии антипсихотиками. При терапии ранних дистоний и дискинезий ПК — Мерц вводится внутривенно капельно 400 мл (200 мг) 1 раз в сутки (со скоростью 50 кап. в мин.), с последующим переходом на прием таблеток 3 раза в сутки (300 МГ) в течение 1 месяца. При возврате ранней экстрапирамидной симптоматики рекомендуется длительный прием перпарата в дозе 300 мг в сутки. В случае развития паркинсонизма, поздних дискинезий и дистоний ПК — Мерц назначается по 0,5 та. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 та. 3 раза в сутки При сохраняющихся, несмотря на терапию амантадином, экстрапирамидных расстройствах возможно увеличение суточной дозы ПК — Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг).
Большинство побочных эффектов, особенно тех, которые существовали сравнительно недолго, после прекращения приема психотропных средств, чаще всего исчезают. Как отмечалось выше, хорошо поддаются коррекции лекарственный паркинсонизм, дистония и акинезия, в меньшей степени тремор и плохо — акатизия.
Плановое, профилактическое совместное назначение препаратов, применяемых для лечения паркинсонизма, обычно не рекомендуется из-за возможного отсутствия экстрапирамидной симптоматики при лечении некоторыми антипсихотиками. Развитие неблагоприятных побочных эффектов, возникающих в процессе лечения корректорами, в основном обусловлено холинолитическим действием и проявляется сухостью во рту, расширением зрачков, ухудшением течения глаукомы, нарушением когнитивных процессов, расстройством мочеиспускания, запорами, тошнотой, головокружением, галлюцинациями, эйфорией, гипертермией. Кроме того, возникает потенциальная опасность злоупотребления препаратами центрального антихолинергического действия. При необходимости приема корректоров желательна их отмена не позже чем через три месяца терапии, в связи с возможностью развития устойчивости к действию антипсихотиков. Побочные эффекты, возникающие в процессе терапии корректорами, представлены в таблице 40.
Лекарственный паркинсонизм является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма. По данным эпидемиологических исследований, с приемом лекарственных средств можно связать от 4 до 22% всех случаев паркинсонизма [1, 3]. Именно лекарственный паркинсонизм должен в первую очередь исключить врач у больного с недавно развившимися гипокинезией, ригидностью или тремором. Большинство больных с лекарственным паркинсонизмом относятся к возрастной категории от 60 до 80 лет, в этом же возрасте часто встречаются и нейродегенеративные заболевания, проявляющиеся экстрапирамидной симптоматикой, что создает трудности в дифференциальной диагностике этих состояний [3, 8]. Хотя ключевое значение в диагностике лекарственного паркинсонизма приобретает тщательное выяснение лекарственного анамнеза, диагностическую значимость самого факта приема того или иного препарата нельзя переоценивать. Важную роль играет анализ особенностей клинических проявлений паркинсонизма [3, 12].
Препараты, вызывающие лекарственный паркинсонизм
Неоднократно сообщалось и о случаях развития паркинсонизма при приеме трициклических антидепрессантов и препаратов лития. Однако анализ этих публикаций показывает, что речь в них идет не столько о синдроме паркинсонизма, сколько о треморе постурального или постурально-кинетического характера, иногда довольно грубом и сопровождающемся феноменом «зубчатого колеса» [3, 19, 23].
Нейролептический паркинсонизм
Нейролептический паркинсонизм возникает у 10—25% принимающих нейролептики больных. Среди пациентов с шизофренией частота лекарственного паркинсонизма колеблется от 19 до 36% [14]. Значительную долю пациентов с лекарственным паркинсонизмом составляют пожилые лица, страдающие деменцией, у которых раннее выявление лекарственного паркинсонизма особенно затруднено [19, 23].
Вероятность развития паркинсонизма при приеме того или иного нейролептика прямо пропорциональна его способности блокировать дофаминовые D2-рецепторы и обратно пропорциональна его способности блокировать мускариновые (М) холинорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы (см. табл. 1)
Таблица1
В последние годы появились так называемые атипичные нейролептики (клозапин, оланзапин, кветиапин, арипипразол и др.). В силу того что атипичные нейролептики слабо взаимодействуют с D2-рецепторами в стриатуме (их антипсихотическая активность в большей степени может быть обусловлена блокадой D4-рецепторов в лимбической системе и серотониновых рецепторов), вероятность развития паркинсонизм при их применении снижена. Близок к этой группе и рисперидон, который эффективно блокирует D2-рецепторы, но вероятность экстрапирамидных осложнений при его приеме частично нейтрализована блокадой серотониновых 5НТ2-рецепторов в стриатуме [3, 12]. Тем не менее при применении рисперидона, оланзапина, зипразидона и арипипразола все же возможно развитие лекарственного паркинсонизма, особенно у пожилых [22]. Паркинсонизм может развиваться и при приеме «мягких» нейролептиков, использующихся, например, как противорвотные средства, в частности прохлорперазина или алимемазина [18]. Наименьший риск развития паркинсонизма и других экстрапирамидных осложнений при приеме клозапина и кветиапина — именно эти два препарата рекомендуют для коррекции психоза у больных паркинсонизмом [1, 2, 18].
Вероятность развития нейролептического паркинсонизма выше при применении высоких доз нейролептиков, наличии фонового органического поражения головного мозга, особенно сопровождающегося выраженными когнитивными нарушениями, черепно-мозговой травмы в анамнезе или наследственной предрасположенности (по экстрапирамидной патологии). Нейролептический паркинсонизм возможен в любом возрасте, но в большинстве случаев возникает у лиц старше 40 лет, у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. По мере старения уязвимость к действию нейролептиков растет, что объясняется естественным возрастным снижением уровня дофамина и численности клеток черной субстанции [8]. Относительно новая группа пациентов, склонных к развитию лекарственного паркинсонизма — пациенты с ВИЧ-инфекцией: при лечении нейролептиками паркинсонические симптомы появляются у них почти в 100% случаев [21].
Признаки нейролептического паркинсонизма (ригидность, тремор покоя и др.) могут проявиться через несколько дней или недель (в 75% случаев — в 1-й месяц, в 90% случаев — в первые 3 мес) после начала лечения нейролептиком, резкого увеличения его дозы или отмены применявшегося ранее холинолитического корректора. Однако, как показывает опыт, первые проявления лекарственного паркинсонизма плохо распознаются и нередко проходит несколько месяцев, прежде чем будет поставлен диагноз. В течение этого времени больной, как правило, продолжает принимать вызвавший паркинсонизм препарат, что приводит к неуклонному нарастанию симптомов [3, 21].
По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), четкие признаки паркинсонизма развиваются в том случае, когда блокировано не менее 80% D2-рецепторов в стриатуме, в то время как эффективный антипсихотический эффект, как правило, проявляется при блокаде 50—80% рецепторов, когда возможны лишь минимальные симптомы паркинсонизма. Таким образом, при осторожном титровании дозы нейролептика можно добиться адекватного эффекта, избежав развития лекарственного паркинсонизма [19].
Механизм развития нейролептического паркинсонизма не вполне ясен. Его отсроченный характер указывает на то, что он связан не только с непосредственной блокадой D2-рецепторов в нигростриарной системе. Как показывают экспериментальные исследования, при блокаде постсинаптических D2-рецепторов дофаминергические нейроны черной субстанции (как и нейроны вентральной части покрышки среднего мозга) постепенно
(в течение нескольких недель) прекращают разряжаться вследствие деполяризационного блока, что совпадает по времени с развитием паркинсонизма [19].
К развитию лекарственного паркинсонизма может предрасполагать и скрыто текущий дегенеративный процесс, поражающий черную субстанцию. D. Burn и D. Brooks [6] с помощью ПЭТ выявили снижение захвата [18F]-флюородопы пресинаптическими нигростриарными нейронами почти у ⅓ больных с тяжелым лекарственным паркинсонизмом. У большинства из них даже на фоне полной отмены блокатора дофаминовых рецепторов в последующем отмечалось прогрессирование симптомов. Более того, нейролептики способны тормозить активность комплекса I электронно-транспортной цепи митохондрий и, тем самым усиливая окислительный стресс, возможно, «подстегивают» развитие дегенеративного процесса.
При нейролептическом паркинсонизме возможны те же основные симптомы, что и при болезни Паркинсона — гипокинезия, ригидность, тремор, постуральная неустойчивость. Гипокинезия — наиболее частое и иногда единственное проявление лекарственного паркинсонизма. Ее выражением могут быть гипомимия, общая замедленность движений, выпадение содружественных движений, нарушение тонких движений кистей, истощение быстрых альтернирующих движений конечностями, короткий шаркающий шаг и застывания при ходьбе, микрография. Гипокинезия, как правило, сопровождается ригидностью мышц, но ее выраженность часто бывает умеренной.
Классический тремор покоя (по типу «скатывания пилюль») встречается сравнительно нечасто. Более характерен грубый постурально-кинетический тремор частотой 5—8 Гц, который может вовлекать конечности, нижнюю челюсть, губы, язык. Иногда встречается тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения у кролика («синдром кролика»). Он является своеобразной «локальной» формой нейролептического паркинсонизма. В тяжелых случаях возможны мутизм и дисфагия. Постуральная неустойчивость наблюдается относительно редко. Однако согбенность позы встречается регулярно и нередко бывает первым симптомом, обращающим внимание врача.
Особенностями нейролептического паркинсонизма, отличающими его от болезни Паркинсона, являются также подострое начало с относительно быстрым нарастанием симптомов, последующим стационарным или регрессирующим течением (после отмены препарата), относительная симметричность проявлений, сочетание с другими лекарственными дискинезиями (в частности, орофациальной хореиформной дискинезией или акатизией), эндокринными нарушениями (гиперпролактинемией с аменореей и галактореей) [1, 3, 23].
Паркинсонизм при приеме других препаратов
По данным некоторых исследователей, не менее половины случаев лекарственного паркинсонизма или усиления паркинсонизма под действием лекарственных препаратов связано с приемом средств, не относящихся к нейролептикам: антагонистов кальция, антидепрессантов, блокаторов периферических дофаминовых рецепторов, антигистаминных средств (например, пиперазина — пипольфена) и т.д.
Метоклопрамид широко используется при лечении желудочно-кишечных расстройств, а также как противорвотное средство. Существует структурное сходство между боковой цепью метоклопрамида и хлорпромазином, которое, очевидно, объясняет его способность блокировать дофаминовые рецепторы в стриатуме. Гипокинезия, ригидность, иногда в сочетании с тремором покоя, постуральным тремором, оральными дискинезиями обычно возникают у пожилых после многомесячного приема препарата в дозе 30 мг в сутки (в среднем паркинсонизм развивается после 7,5 мес лечения). После отмены препарата симптомы паркинсонизма регрессируют через несколько месяцев (от 1 до 12, в среднем — через 4) [4, 11].
Длительный прием высоких доз циннаризина, способного блокировать дофаминовые рецепторы или снижать пресинаптический синтез дофамина, может вызывать паркинсонизм, но чаще демаскирует срыто протекающий нейродегенеративный процесс. Вероятность развития циннаризинового паркинсонизма выше у женщин. Следует отметить, что даже легкие симптомы паркинсонизма у пожилых могут существенно ограничивать степень их бытовой независимости и повышать риск падений [9].
За последние годы описано несколько случаев паркинсонизма, вызванных применением препаратов вальпроевой кислоты. Паркинсонизм, вызванный вальпроатами, чаще наблюдался у пожилых, принимавших препарат в высокой дозе длительное время (в течение 8—16 мес). Помимо гипокинезии и ригидности у больных отмечались тремор покоя, постуральный тремор, иногда тугоухость и когнитивные нарушения. При отмене препарата или снижении дозы симптомы паркинсонизма, как правило, регрессировали в течение нескольких недель [13, 25].
Диагностика
Основными признаками лекарственного паркинсонизма могут служить: сочетание гипокинезии с мышечной ригидностью и/или тремором покоя; временнaя связь с приемом препарата, потенциально вызывающего паркинсонизм (как правило, появление симптомов паркинсонизма на фоне приема данного препарата или повышения его дозы); регресс симптомов паркинсонизма на фоне отмены или снижения дозы данного препарата; исключение других заболеваний, способных лучше объяснить клиническую картину [3].
Установление временно`й связи паркинсонизма с приемом лекарственного препарата затрудняется высокой вариабельностью латентного периода развития паркинсонизма после начала приема препарата или повышения его дозы. Ретроспективный анализ показывает, что после начала приема нейролептиков признаки паркинсонизма появляются в первые 6 мес, а при приеме антагонистов кальция — в период от 9 до 12 мес. Регресс симптомов паркинсонизма после прекращения приема или снижения дозы вызвавшего их препарата чаще всего происходит в течении 1—2 мес, но может задерживаться и на более длительный срок [12, 23].
К дополнительным симптомам, повышающим вероятность диагноза лекарственного паркинсонизма можно отнести: подострое начало; двусторонний дебют и относительную симметричность симптомов; сочетание с другими лекарственными экстрапирамидными синдромами (орофациальной дискинезией, акатизией и т.д.).
Основные признаки, помогающие в дифференциальной диагностике между лекарственным паркинсонизмом и болезнью Паркинсона, суммированы в табл. 2.
Таблица2
В пожилом возрасте лекарственный паркинсонизм нередко ошибочно диагностируется у больных деменцией с тельцами Леви, при которой депрессия и другие психические расстройства могут опережать появление экстрапирамидных симптомов и нередко бывают основанием для назначения психофармакологических средств. У всех лиц до 50 лет при появлении симптомов паркинсонизма следует исключать возможность гепатолентикулярной дегенерации, поражение головного мозга при которой может дебютировать психиатрической патологией, по поводу которой нередко назначаются нейролептики.
Лечение
После отмены препарата симптомы паркинсонизма, как правило, регрессируют в течение нескольких недель (в большинстве случаев — до 4 мес). Но у небольшой части больных (чаще у пожилых) восстановление происходит более медленно, и симптомы могут сохраняться в течение года и даже более длительное время. Более медленный регресс симптомов отмечается и при применении препаратов длительного действия. Если отменить нейролептики невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, вызвавшего паркинсонизм, либо о замене его другим средством, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения, прежде всего атипичным нейролептиком, например кветиапином или клозапином [7].
Одновременно следует назначить холинолитик, считающийся средством первого ряда, особенно у пациентов молодого и среднего возраста, при наличии сопутствующей дистонии или акатизии [3, 16, 23]. В настоящее время в нашей стране чаще всего используют 2 холинолитика: бипериден (акинетон) и тригексифенидил (циклодол). Оба препарата являются относительно селективными блокаторами М1-холинорецепторов, широко представленных в базальных ганглиях. Преимущества биперидена (акинетона) связаны с «мягкостью» его действия, что определяется более благоприятными фармакокинетическими свойствами (более медленным достижением пика дозы). В силу большей селективности действия на М1-холинорецепторы головного мозга бипериден в меньшей степени вызывает периферические холинолитические побочные эффекты (нарушение аккомодации, сухость во рту, учащение сердечного ритма, артериальная гипотензия, задержка мочи и т.д.), что особенно важно для более возрастной категории лиц [5, 16, 21, 24]. Наконец, бипериден превосходит тригексифенидил в способности блокировать NMDA-глутаматные рецепторы, что может способствовать более быстрому регрессу симптомов паркинсонизма [17]. Бипериден (акинетон) первоначально назначается в дозе 1 мг 2 раза, затем дозу повышают до достижения терапевтического эффекта (300—800 мг в сутки). В тяжелых случаях возможно внутримышечное введение биперидена в дозе 5 мг.
Вместе с тем длительного приема холинолитика следует избегать, чтобы не допустить развития когнитивного снижения — это особенно важно у лиц среднего или пожилого возраста, но в этом, благодаря регрессу симптомов, зачастую и нет необходимости. Если больной продолжает принимать нейролептик, то в отсутствие симптомов паркинсонизма спустя 4 мес можно сделать попытку постепенно отменить холинолитик. Если на фоне отмены холинолитика симптомы паркинсонизма вновь появляются, то следует продолжить прием холинолитика в течение длительного времени. При лекарственном паркинсонизме применяют и амантадин, однако его эффективность установлена не столь четко, как в отношении холинолитиков. Тем не менее применение препаратов амантадина (в дозе от 200 до 400 мг в сутки) может быть целесообразным у больных пожилого возраста, которые могут его лучше переносить, а также при наличии поздней дискинезии [10, 12, 20]. Механизм действия амантадина связан с блокадой NMDA-глутаматных рецепторов, усилением высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний, легким холинолитическим действием [23]. В тяжелых случаях рациональна комбинация биперидена и амантадина. Профилактическое назначение холинолитиков не рекомендуется [23].
Препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов обычно не назначают, так как они могут вызвать ухудшение первичного психотического заболевания, по поводу которого назначались нейролептики. В то же время они могут быть назначены на непродолжительный срок, если больной не страдает психиатрическим заболеванием и принимал нейролептик как противорвотное средство, а его отмена не привела к быстрому регрессу симптомов [12, 23].
Поскольку в отличие от нейролептиков метоклопрамид в большинстве случаев назначают больным, не имеющим психических расстройств, то для облегчения симптомов вплоть до восстановления функций используют не только холинолитики и амантадин, но и препараты леводопы [11, 23]. При выраженном треморе возможно применение малых доз клозапина (начиная с 12,5 мг в сутки). У некоторых больных уменьшению экстрапирамидных симптомов способствует также пиридоксин (витамин В6), назначаемый внутрь или парентерально. При нейролептическом паркинсонизме применение витамина Е и других антиоксидантов может снижать риск развития поздней дискинезии [2, 3].
У небольшой части больных даже после отмены нейролептика симптоматика продолжает прогрессировать. Следует предположить, что у этих пациентов вызывавшие паркинсонизм лекарственные средства способствовали проявлению дегенеративного процесса в базальных ганглиях, характерного для болезни Паркинсона, который оставался до времени субклиническим. Но нельзя исключить и возможность так называемого позднего паркинсонизма — аналога поздней дискинезии, возникающего в результате необратимого повреждения (под действием нейролептиков) нейронов черной субстанции. У отдельных больных признаки болезни Паркинсона или другого нейродегенеративного заболевания (в том числе гепатолентикулярной дегенерации) развиваются спустя несколько месяцев или лет после регресса лекарственного паркинсонизма. Вероятно, в подобных случаях лекарственный паркинсонизм возникал на фоне ранней стадии скрыто протекавшего дегенеративного процесса, который повышал чувствительность к побочному действию нейролептиков. Чаще подобное развитие событий наблюдается в тех случаях, когда у пациентов отмечаются асимметрия симптомов паркинсонизма; нарушение обоняния; нарушение поведения во сне с быстрыми движениями глаз; признаки вегетативной недостаточности [15]. В подобных случаях лечение должно проводиться по правилам, принятым при терапии болезни Паркинсона или другого нейродегенеративного заболевания, в частности предполагающим более широкое применение препаратов леводопы [1, 23].