Антибиотик ассоциированная диарея что это

Механизмы развития и пути коррекции антибиотик-ассоциированной диареи

Одним из побочных эффектов применения антибиотиков является развитие антибиотик-ассоциированной диареи (ААД). Для профилактики и лечения ААД широко применяются пробиотики, применение которых на фоне антибиотикотерапии снижает риск развития кишечных расстр

Development of antibiotic associated diarrhea (AAD) is one of side effects of antibiotics application. Probiotics are widely used for prophylaxis and treatment of AAD. Application of probiotics with antibiotics reduces risk of bowel disorders and effectively reserves AAD symptoms.

Широкое применение антибиотиков, эпоха которых началась в середине XX века, принесло не только спасение жизней миллионов людей, исцеление от ранее, казалось бы, некурабельных заболеваний, но также побочные эффекты, которых не избежало ни одно лекарственное средство. Одним из таких нежелательных эффектов применения антибиотиков является развитие диареи различной степени выраженности. Состояние, которое в зарубежной литературе обозначается как антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), обусловлено широким спектром причин, однако во многих случаях оно опосредовано через изменение состояния кишечного микробиоценоза. В связи с этим существующий в отечественной литературе термин «антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника» может рассматриваться практически как синоним ААД.

Развитие ААД может быть опосредовано прямым нарушением кишечного микробиоценоза и его неспецифическими последствиями, включая изменения спектра продукции короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), нарушение микробного метаболизма углеводов и желчных кислот. Крайним последствием ассоциированного с приемом антибиотиков дисбактериоза является развитие антибиотик-ассоциированного колита, а наиболее тяжелым — развитие псевдомембранозного колита (ПМК), связанного с активацией Clostridium difficile. Описана также активация и других микроорганизмов с появлением соответствующей симптоматики: Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Candida spp. и Salmonella spp. [1].

Эффекты со стороны антибиотиков на кишечную микрофлору дополняются прокинетическими механизмами, характерными для некоторых препаратов рассматриваемой группы. Так, эритромицин оказывает прямое действие на рецепторы мотилина, стимулируя моторику ЖКТ [2]. Наиболее выражен эффект эритромицина в отношении верхних отделов ЖКТ, в частности, наблюдается ускорение опорожнения желудка, однако развитие и диареи также описано [3]. Клавулановая кислота также стимулирует кишечную моторику. Этот эффект проявляется при приеме амоксициллина/клавуланата. Также известно прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника при применении тетрациклина и неомицина [4].

И все же в большинстве случаев развитие ААД связано с изменением кишечной микробиоты, наиболее тяжелым из которых является C. difficile-ассоциированный ПМК.

На долю токсигенных штаммов C. difficile как причины ААД приходится всего 10–20% случаев [5, 6]. При этом C. difficile выявляется примерно у 5% здоровых взрослых лиц [7, 8], а также у 2–65% новорожденных [9, 10], несмотря на отсутствие клинической симптоматики в подавляющем большинстве случаев. Аминопенициллины, цефалоспорины, клиндамицин нарушают состав кишечной микрофлоры, создавая благоприятные условия для активности C. difficile [9, 11].

Повреждающее действие C. difficile обусловлено энтеротоксином (токсин A) и цитотоксином (токсин B), вызывающими воспалительный процесс в слизистой оболочке кишечника. Токсины C. difficile оказывают многоплановое действие. Прямые эффекты на энтероциты определяются взаимодействием с соответствующими рецепторами, что приводит к дезагрегации внутриклеточного F-актина и нарушению состояния плотных контактов между энтероцитами, определяющими проницаемость эпителиального барьера. Следствием перечисленных изменений и является развитие диареи.

Ряд эффектов токсины C. difficile оказывают на уровне lamina propria, способствуя высвобождению цитокинов, активации тучных клеток, афферентных нейронов, экспрессии молекул адгезии на эндотелии сосудов и привлечению в очаг патологического процесса нейтрофилов с развитием воспаления [12].

Однако в подавляющем большинстве случаев ААД нарушение состава микрофлоры носит неспецифический характер, приводя к нарушению ее метаболических и защитных функций, в частности, в связи с нарушением синтеза КЖК. В экспериментальных работах было показано, в частности, что клиндамицин вызывает снижение активности Clostridium и Bacteroides spp., активно участвующих в синтезе КЖК, сопровождающемся нарушением продукции масляной кислоты [13]. Аналогичный эффект был показан и для ампициллина и метронидазола [14, 15]. Нарушение состава микрофлоры толстой кишки под воздействием антибиотиков может привести и к нарушению метаболизма углеводов [16, 17] с развитием классической осмотической диареи.

Согласно существующему определению под ААД понимают 2 или более эпизодов жидкого стула в течение 2 или более последовательных дней, развивающихся на фоне начавшейся антибактериальной терапии (через 2 дня от ее начала) и вплоть до 2 месяцев после отмены антибиотиков [18].

Другими словами, ААД — комплекс патологических сдвигов в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, связанный с дисбактериозом, развившихся вследствие применения антибиотиков.

По данным различных авторов частота развития ААД составляет 6–80% среди пациентов, получавших терапию антибиотиками [19]. По данным D. Turke и соавт. она наблюдается у 11% среди детей, получающих антибактериальную терапию. Причем у 2/3 из них она развивается во время терапии, а у 1/3 — в течение недели после завершения. Манифестация наблюдается в среднем на 5,3 ± 3,5 дня при средней продолжительности — 4 ± 3 дня. По наблюдениям автора в подавляющем большинстве случаев наблюдается нетяжелое течение, как правило, даже не требующее госпитализации [20].

По данным J. A. Vanderhoof и соавт. чаще всего развитие ААД связано с приемом амоксициллина/клавуланата, эритромицина и других макролидов, цефалоспоринов и пенициллинов [21] (рис.). Причем риск развития ААД при парентеральном введении аналогичен таковому при пероральном. Особой группой риска являются дети в возрасте от 2 месяцев до 2 лет. Так, относительный риск диареи при приеме амоксициллина/клавуланата составляет 2,43 (1,4–4,21), но для детей младше 2 лет он увеличивается до 3,5 (1,89–6,46) [22].

В основном неспецифическое воздействие на кишечную микрофлору оказывают т. н. «старые пенициллины». Так, ампициллин подавляет рост аэробной и анаэробной микрофлоры, в то время как амоксициллин минимально подавляет флору, но способствует увеличению популяции Enterobacteriacaea spp. Следует отметить, что большинство современных пенициллинов не способствуют размножению грибов и C. difficile.

Пероральные цефалоспорины цефподоксим, цефпрозил и цефтибутен способствуют росту Enterobacteriaceae spp., а цефаклор и цефрадин — практически не влияют на кишечную микрофлору. Цефиксим вызывает снижение численности анаэробных микроорганизмов. Однако большинство цефалоспоринов способствует росту численности энтерококков и C. difficile.

Фторхинолоны в значительной степени угнетают рост микробов рода Enterobacteriaceae и в меньшей степени — энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуют росту C. difficile.

Факторами риска развития ААД являются [18, 20, 23, 24]:

Клинические проявления ААД варьируют в широких пределах от минимальных до тяжелых жизнеугрожающих. Типичным является послабление стула, возникающее в течение нескольких дней от начала приема антибиотиков без патологических примесей, нередко купирующееся самостоятельно в течение 3–4 дней. Возможны схваткообразные боли в животе. Заболевание обычно протекает без признаков интоксикации, лихорадки, лейкоцитоза.

Тяжелое течение с развитием колита, особенно ПМК, связанного с активацией C. difficile, характеризуется яркой клинической картиной, учащением стула до 10–20 раз в сутки, выраженной интоксикацией, лихорадкой, дегидратацией, абдоминальным болевым синдромом, лейкоцитозом. Этот вариант развития ААД может закончиться летально при отсутствии немедленной интенсивной терапии.

Профилактика и коррекция ААД в первую очередь связаны с применением пробиотиков. Доказано, что применение пробиотиков одновременно с антибактериальными средствами у детей снижает риск развития ААД примерно на 28% [25–27]. При легких формах ААД пробиотики составляют основу проводимой терапии.

Лечение ПМК требует проведения широкого комплекса мероприятий, включая дезинтоксикацию и восстановление водно-электролитного баланса, обязательным является применение антибактериальных препаратов, метронидазола (per os 400 мг 3 раза в день) или ванкомицина (125 мг 4 раза в день) до исчезновения симптомов [28]. Но и в этом случае назначение пробиотиков значительно повышает эффективность терапии, что было подтверждено в многочисленных клинических исследованиях и метаанализах [29].

Примером эффективного пробиотического средства может быть препарат РиоФлора, выпускающийся в двух вариантах. Так, в состав РиоФлора Иммуно Нео входит комплекс микроорганизмов, обладающий положительным действием на иммунную систему: Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilus.

Для профилактики и лечения ААД был разработан РиоФлора Баланс Нео, в состав которого входят Bifidobacterium lactis, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius.

Важно, что в состав РиоФлора входят штаммы микроорганизмов с доказанной пробиотической активностью. Они устойчивы к воздействию соляной кислоты и желчи и обладают высокой адгезивной способностью к стенке кишечника. Штаммы в РиоФлоре подавляют рост патогенных микроорганизмов и грибов. Комплекс микроорганизмов, входящий в состав РиоФлора, модулирует иммунный ответ, выработку иммуноглобулинов и цитокинов. Все штаммы в пробиотиках РиоФлора имеют статус QPS (Qualified Presumption of Safety).

Убедительно доказано, что многокомпонентные пробиотики, по сравнению c монокомпонентными, обеспечивают более высокую эффективность и оказывают положительный эффект при более широком спектре заболеваний и состояний [30].

Показана сахаролитическая активность включенных в РиоФлора штаммов, высокий уровень продукции КЖК, закисляющий эффект, антагонистическая активность в отношении протеолитической флоры, способность метаболизировать ксенобиотики, разрушать бактериальную β-глюкуронидазу, ферменты, вовлеченные в процессы карциногенеза, и многие токсины.

Применение препарата РиоФлора Баланс Нео на фоне антибиотикотерапии снижает риск развития кишечных расстройств на трех уровнях:

1) тормозит размножение патогенных бактерий;
2) нормализует баланс микрофлоры кишечника;
3) активирует иммунитет, увеличивает уровень иммуноглобулинов, в частности секреторного IgA в сыворотке крови.

Применение РиоФлора Баланс Нео оказывает широкий спектр положительных эффектов на организм человека, включая нормализацию состава микрофлоры кишечника, улучшение его функционального состояния при нарушениях стула, снижение риска развития ААД, нормализацию процессов пищеварения, а также повышение естественной защиты организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды [31].

С целью терапии ААД препарат РиоФлора Баланс Нео рекомендуется назначать по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 14 дней, с целью профилактики рецидива диареи — до 1 мес. Препарат разрешен к применению у взрослых и детей старше 3 лет.

Эффективность препарата РиоФлора доказана в многочисленных зарубежных отечественных исследованиях [32].

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник

Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенетические аспекты терапии и профилактики

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В статье представлен обзор литературы по современным воззрениям на патогенез, клиническую картину и патогенетическую терапию антибиотик-ассоциированной диареи (ААД). Показана патогенетическая роль дестабилизации системы микробиоценоза в развитии диарейного синдрома. Приведены результаты исследований риска развития ААД. Подробно изложены аспекты патогенетической терапии, направленные на оптимизацию параметров микробиоценоза. Перспективным направлением в терапевтической коррекции нарушений микробиоценоза являются метабиотики – препараты, представляющие собой структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры. Эффективность и профиль безопасности терапии метабиотиками были изучены в экспериментальных исследованиях и клинической практике. Лекарственным средством, относящимся к метабиотикам, является Хилак форте. Комплексный состав препарата обеспечивает широкое терапевтическое воздействие на микробиоценоз желудочно-кишечного тракта. Хилак форте рекомендован пациентам с установленными нарушениями микробиоценоза тонкого и толстого кишечника при ААД или на фоне антибиотикотерапии.

Ключевые слова: антибиотик-ассоциированная диарея, антибактериальные лекарственные средства, пробиотики, метабиотики, Хилак форте.

Для цитирования: Плоскирева А.А., Горелов А.В., Голден Л.Б. Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенетические аспекты терапии и профилактики. РМЖ. 2017;19:1381-1384.

1 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow
2 Infectious Clinical Hospital No. 2, Moscow

The article reviews the literature on modern views on the pathogenesis, clinical picture and pathogenetic therapy of antibiotic-associated diarrhea (AAD). The pathogenetic role of the destabilization of the microbiocenosis system in the development of diarrheal syndrome is shown. The results of the studies of risk of AAD development are presented. The aspects of pathogenetic therapy aimed at optimizing the parameters of the microbiocenosis are described in detail. A promising area in the therapeutic correction of microbiocenosis disorders is the metabiotic drugs (Hylak forte) that are structural components of probiotic microorganisms and / or their metabolites and / or signaling molecules with a known chemical structure that can optimize the main specific physiological functions, associated with the activity of the macroorganism and its microflora. The effectiveness and safety profile of metabiotic therapy has been examined in experimental studies and clinical practice. A metabiotic drug is Hylak forte. The complex composition of this drug provides a wide therapeutic effect on the gastrointestinal microbiocenosis. Hylak forte is recommended for patients with established disorders of microbiocenosis of the small and large intestine with AAD or during antibiotic treatment.

Key words: antibiotic-associated diarrhea, antibacterial drugs, probiotics, metabiotics, Hylak forte.
For citation: Ploskireva A.A., Gorelov A.V., Golden L.B. Antibiotic-associated diarrhea: pathogenetic aspects of therapy and prevention // RMJ. 2017. № 19. P. 1381–1384.

Представлены патогенетические аспекты терапии и профилактики антибиотик-ассоциированной диареи

Этиология и патогенез

Профилактика и лечение ААД

По данным большинства специалистов, ведущая роль в профилактике и терапии ААД принадлежит пробиотикам, уровень рекомендаций которых с позиций доказательной медицины самый высокий – А [25]. Опубликованный метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2810 пациентов наглядно показал, что пробиотики более чем наполовину – на 57% – снижают относительный риск ААД [17]. Эти данные подтверждены и в других работах [25–30].
Помимо пробиотиков в настоящее время для профилактики и лечения ААД рассматриваются и другие микробиототаргетные препараты, которые оказывают влияние на метаболическую функцию кишечной микробиоты [12]. В этой связи одним из перспективных направлений в терапевтической коррекции нарушений микробиоценоза являются метабиотики – препараты, представляющие собой структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, метаболические реакции, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры [31]. К ним относят продуцируемые штаммами нормальной микрофлоры бактериоцины и другие антимикробные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, другие органические кислоты, биогенные поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты, различные белки, включая ферменты, и др. [32]. Патогенетическим аспектом фармакологических эффектов метабиотиков является действие КЖК – уксусной, пропионовой, масляной. Об их значении для системы микробиоценоза неоднократно говорилось в литературе [33]. Метабиотики реализуют свое действие в организме как сигнальные молекулы в системе «микробиоценоз – энтероциты», обеспечивая взаимодействие между микробиомом и клетками человека, метаболические, иммунные и нервно-рефлекторные реакции.
Эффективность и профиль безопасности терапии метабиотиками была изучена в экспериментальных исследованиях и клинической практике [34–37].
Лекарственным средством, относящимся к метабиотикам, является Хилак форте. В его состав входит пастеризованный раствор метаболитов Lactobacillus acidophilus и helveticus, Escherichia coli, Streptococcus faecalis [38]. В состав препарата входит комплекс метаболитов – продуктов жизнедеятельности микроорганизмов с различным типом метаболизма. Например, L. acidophilus, L. helveticus и S. faecalis характеризуются сахаролитическим типом обмена веществ, а Е. coli – протеолитическим. Комплексный состав препарата обеспечивает широкое терапевтическое воздействие на микробиоценоз ЖКТ.
Хилак форте рекомендован пациентам с установленными нарушениями микробиоценоза тонкого и толстого кишечника при ААД или для их профилактики на фоне АБТ. Схема терапии включает прием препарата внутрь до или во время еды, с разбавлением небольшим количеством жидкости (исключая молоко) 3 р./сут взрослым по 40–60 капель, детям по 20–40 капель, младенцам по 15–30 капель на прием [38].
В заключение хотелось бы сказать, что даже рациональная антибактериальная терапия не исключает риска развития антибиотик-ассоциированной диареи, поэтому при назначении антибиотиков необходимо использовать лекарственные средства, снижающие риск усугубления дестабилизационных процессов в микробиоценозе ЖКТ.

Статья подготовлена при поддержке ООО «Тева»,
115054, Россия, Москва, ул. Валовая, 35,
тел. +74956442234, факс +74956442235,
www.teva.ru
На правах рекламы
HLKF-RU-00268-Doc

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Дисбиоз кишечника и антибиотик-ассоциированная диарея, диагностика и лечение

Изучение микрофлоры кишечника началось в 1886 г., когда F. Escherich описал кишечную палочку (Bacterium coli communae). В 1908 году Нобелевский лауреат русский ученый Илья Ильич Мечников доказал необходимость кишечных бактерий для здоровья и долголетия. К

Изучение микрофлоры кишечника началось в 1886 г., когда F. Escherich описал кишечную палочку (Bacterium coli communae). В 1908 году Нобелевский лауреат русский ученый Илья Ильич Мечников доказал необходимость кишечных бактерий для здоровья и долголетия. К настоящему времени в кишечнике здорового человека установлено наличие 500 видов микробов. Нормальная микробная флора является одним из барьеров на пути бактерий, попадающих в кишечник. Она стимулирует иммунную защиту, увеличивает секрецию IgA в просвет кишки. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии, ацидофильные палочки обладают антагонистическими свойствами и способны подавлять рост патогенных микроорганизмов. Нарушение состава микрофлоры приводит к снижению сопротивляемости организма кишечным инфекциям.

Различают мукоидную микрофлору (М-микрофлора) — микроорганизмы, ассоциированные со слизистой оболочкой кишечника, и полостную микрофлору (П-микрофлору) — микроорганизмы, локализующиеся в просвете кишечника.

По отношению к макроорганизму представителей кишечного биоценоза делят на 4 группы:

При утилизации микробами неперевариваемых углеводов (клетчатки) образуются короткоцепочечные жирные кислоты. Они обеспечивают клетки кишки энергоносителями, улучшая трофику слизистой оболочки. Недостаточное количество клетчатки в диете ведет к снижению синтеза короткоцепочечных жирных кислот. В результате возникают дистрофические изменения эпителия и повышается проницаемость кишечного барьера для антигенов пищевого и микробного происхождения.

Под влиянием микробных ферментов в подвздошной кишке происходит деконъюгация желчных кислот (ЖК) и преобразование первичных ЖК во вторичные ЖК. В физиологических условиях 80–95% ЖК реабсорбируется, остальные выделяются с калом в виде метаболитов. Последние способствуют формированию каловых масс, тормозят всасывание воды, препятствуя излишней дегидратации кала. Избыточное бактериальное обсеменение тонкой кишки ведет к преждевременной деконъюгации ЖК и секреторной диарее.

Таким образом, морфологическое и функциональное состояние кишечника зависит от состава его микрофлоры.

В тощей кишке здоровых людей находится до 100 000 бактерий в 1 мл содержимого. Основную часть их составляют стрептококки, стафилококки, молочнокислые палочки. В дистальном отделе подвздошной кишки количество микробов увеличивается за счет энтерококков, кишечной палочки, бактероидов и анаэробных бактерий.

Микробный состав кала не отражает полную картину кишечного биоценоза, не дает оперативной информации о составе микроорганизмов в кишечнике. На практике учитываются данные лишь о 15–20 видах микробов, содержащихся в кале. Обычно исследуют количество бифидобактерий, лактобацилл, энтеробактерий, кишечных палочек, протея, энтерококка, золотистого стафилококка, синегнойной палочки и кандид.

Дисбиоз кишечника — нарушение экологического равновесия микроорганизмов, характеризующееся изменением количественного соотношения и качественного состава индигенной микрофлоры в микробиоценозе. Термин «дисбактериоз» впервые ввел A. Nissle в 1916 г.

Степень тяжести дисбиоза определяется степенью снижения бифидобактерий и других облигатных микроорганизмов и повышения числа условно-патогенных и патогенных видов.

I степень — снижение количества облигатных представителей (бифидобактерий и/или лактобацилл) на 1–2 порядка, без увеличения условно-патогенной микрофлоры (УПМ), нарастание количества УПМ при нормальном числе бифидобактерий. II степень — умеренное или значительное снижение числа бифидобактерий, сочетающееся с выраженными изменениями аэробной микрофлоры (редукция лактобацилл, появление измененных форм кишечной палочки, УПМ в высоких количествах). III степень — большое количество УПМ как одного вида, так и в ассоциациях, выделение патогенных микроорганизмов (Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Захаренко С. М.).

В клинике дисбиоза выделяют следующие ключевые синдромы:

Новые подходы в диагностике дисбиоза

Альтернативу рутинным бактериологическим исследованиям составляют химические методы дифференциации микроорганизмов и, в частности, газовая хроматография (ГХ) в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС). Метод основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию можно в течение нескольких часов определить до 170 видов бактерий и грибов в различных биосредах.

Почти 50% биомассы пристеночной микрофлоры составляют актиномицеты, занимающие промежуточное положение между бактериями и грибами. Около 25% микробной флоры представлено аэробными кокками (стафилококки, стрептококки, энтерококки и коринеформные бактерии). Число бифидо- и лактобацилл колеблется от 20 до 30%. Другие анаэробы (пептострептококки, бактероиды, клостридии, пропионобактерии) составляют около 10% в тонкой и до 20% в толстой кишке. На долю энтеробактерий приходится 1% от суммарной численности микрофлоры слизистой оболочки.

Дисбиоз не является самостоятельным заболеванием. Его появлению способствуют нарушения кишечного пищеварения, моторики, местного иммунитета, антибиотики, антациды и другие лекарственные средства. Необходимо установить причину, вызвавшую дисбиоз, а не пытаться «вылечить» микрофлору кишечника, основываясь на его бактериологическом анализе кала.

Свойства микробов, населяющих кишечник, не всегда учитываются при назначении антибиотиков. Антибактериальные препараты подавляют рост не только патогенных микроорганизмов, но и нормальную микрофлору. В результате размножаются сапрофитные микробы с высокой устойчивостью к лекарственным препаратам, приобретающие патогенные свойства.

Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков

Антибиотик-ассоциированную диарею наиболее часто вызывают линкомицин, ампициллин, клиндамицин, бензилпенициллин, цефалоспорины, тетрациклины, эритромицин. Способ введения антибиотика не имеет большого значения. При приеме внутрь помимо эрадикации микроорганизмов происходит воздействие антибиотика на слизистую оболочку тонкой кишки. При парентеральном введении антибиотики воздействуют на биоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишок.

Симптомы ААД у большинства больных обычно появляются во время лечения, а у 30% — в пределах 7–10 дней после его прекращения.

Этиологическим фактором ААД большинство исследователей считают клостридии, в частности Cl. difficile. Среди взрослого населения уровень ее носительства низкий и равен 2–3%. Условиями размножения Cl. difficile являются анаэробная среда и угнетение нормальной микрофлоры кишечника.

Клинические проявления ААД варьируют от легкой диареи до тяжелого псевдомембранозного колита (ПМК). ПМК — острое заболевание кишечника, являющееся осложнением антибактериальной терапии. Установлено, что его вызывает Cl. difficile.

Симптоматика

Основным симптомом ААД является обильная водянистая диарея, началу которой предшествует назначение антибиотиков в течение нескольких дней и более. Затем появляются схваткообразные боли в животе, стихающие после стула. В случаях, когда возникает лихорадка, в крови нарастает лейкоцитоз, а в кале появляются лейкоциты, нужно заподозрить ПМК.

После отмены антибиотика у ряда больных симптомы быстро исчезают. При ПМК, несмотря на прекращение антибиотикотерапии, в большинстве случаев частота стула растет, появляются дегидратация и гипопротеинемия. В тяжелых случаях быстро наступает обезвоживание, развиваются токсическое расширение и перфорация толстой кишки, возможен летальный исход.

Диагноз

Диагноз ААД устанавливают на основании связи диареи с применением антибиотиков. Диагноз ПМК подтверждается бактериологическим исследованием кала и определением в нем токсина Cl. difficile. Частота обнаружения токсина в кале больных с ААД не превышает 15%.

У больных диареей, ассоциированной с Cl. difficile, наблюдается значительный лейкоцитоз. Имеются данные, что у больных с лейкоцитозом 15800 и выше высока вероятность развития ПМК, вызванного Cl. difficile. Это объясняется тем, что токсин А, выделяемый Cl. difficile, вызывает воспаление, секрецию жидкости, лихорадку и судороги. Поэтому у всех больных с ААД, протекающей с интоксикацией и лейкоцитозом 15800 и выше, следует считать причиной диареи Cl. difficile.

Парфенов А. И., Осипов Г. А., Богомолов П. О применили метод ГХ-МС для оценки состава микробной флоры тонкой кишки у 30 больных ААД и установили, что диарея может быть связана не только с инфекционным агентом (Cl. difficile), но с существенным изменением нормальной микрофлоры в сторону увеличения численности от 7 до 30 из 50 контролируемых микроорганизмов. При этом общая колонизация тонкой кишки увеличивается в 2–5 раз по сравнению с нормой.

У больных ААД чаще всего морфологические изменения толстой кишки отсутствуют. В тяжелых случаях при эндоскопии выявляют 3 типа изменений: 1) катаральное воспаление (отек и гиперемия) слизистой оболочки; 2) эрозивно-геморрагическое поражение; 3) псевдомембранозное поражение.

Эндоскопическая картина ПМК характеризуется наличием бляшковидных, лентовидных и сплошных «мембран», мягких, но плотно спаянных со слизистой оболочкой. Изменения наиболее выражены в дистальных отделах ободочной и прямой кишок. Слизистая оболочка отечна, но не изъязвлена. При гистологическом исследовании — субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным эпителием слизистой оболочки образуются инфильтраты. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует: оголенные места слизистой оболочки прикрыты лишь слущенным эпителием. В поздних стадиях болезни эти участки могут занимать большие сегменты кишки.

Дифференциальный диагноз

Связь диареи с антибиотикотерапией обычно не создает трудностей в диагностике ААД. В тяжелых случаях картина ПМК может напоминать холеру или фульминантную форму язвенного колита, болезнь Крона. Однако для последних характерна более или менее выраженная кровавая диарея, нехарактерная для ПМК. Тем не менее возможность развития эрозивно-геморрагических изменений слизистой оболочки при ААД не исключает появления кровянистых выделений из прямой кишки у некоторых больных.

Лечение ААД

Этиотропной терапией ААД и ПМК, вызванных Cl. difficile, большинство авторов считает назначение ванкомицина и метронидазола (трихопола, метрогила).

Немедленно отменяют антибиотик, вызвавший диарею. Назначают ванкомицин в начальной дозе 125 мг внутрь 4 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 500 мг 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7–10 сут. Метронидазол дают по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,25 г 4 раза в сутки).

Применяют также бацитрацин по 25 тыс. ME внутрь 4 раза в сутки. Лечение проводят в течение 7–10 сут. Бацитрацин почти не всасывается, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. При обезвоживании применяют инфузионную терапию и оральную регидратацию (Регидрон, Цитроглюкосолан). Для связывания токсина А назначают Холестирамин.

Есть сообщения о возможности лечения ААД также большими дозами пробиотиков. S. Perskyp и L. Brandt (2000) установили, что нормальная человеческая микрофлора способна устранить поносы, вызванные Cl. difficile. Бактерицидное действие нормальной микрофлоры обеспечивает выздоровление более чем 95% больных ААД, ассоциированной с Cl. difficile. Она предупреждает появление хронической клостридиальной и другой инфекции, которая может вызвать у части больных хронические желудочно-кишечные расстройства. Терапию пробиотиками при ААД и ПМК нужно начинать как можно раньше, не дожидаясь подтверждения диагноза.

Поскольку количество микробов, обеспечивающих лечебный эффект, на несколько порядков превышает дозы обычных бакпрепаратов, обсуждается вопрос о локальной доставке пробиотиков в кишечник. Это можно делать с помощью клизм на основе солевых растворов, через назодуоденальный зонд или колоноскоп. Привлекает внимание последний способ, т. к. как при этом пробиотики вводятся непосредственно в проксимальный отдел ободочной кишки.

Одним из основных пробиотических препаратов, применяемых для лечения ААД, является Линекс. Это комбинированный препарат, содержащий компоненты естественной микрофлоры из разных отделов кишечника. Входящие в состав бифидобактерии, лактобациллы и нетоксигенный молочнокислый энтерококк поддерживают равновесие кишечной микрофлоры и обеспечивают ее физиологические функции: создают неблагоприятные условия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов; участвуют в синтезе витаминов В₁, В₂, РР, фолиевой кислоты, витаминов К и Е, аскорбиновой кислоты, обеспечивают потребность организма в витаминах В₆, В₁₂ и биотине; продуцируя молочную кислоту и снижая рН кишечного содержимого, создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция, витамина D. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов, не всосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению в толстой кишке анаэробами (в т. ч. бифидобактериями). Бактерии, входящие в состав препарата, участвуют в метаболизме желчных кислот.

Линекс содержит молочнокислые бактерии, резистентные к действию антибиотиков. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза/сут после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Длительность лечения составляет в среднем 1–2 мес. При применении препарата в рекомендуемых дозах побочное действие не отмечено. Противопоказания — повышенная чувствительность к компонентам препарата или молочным продуктам. Проведенные исследования не выявили наличия у Линекса тератогенного действия, не сообщалось об отрицательном влиянии препарата при беременности и в период лактации. Для сохранения жизнеспособности компонентов препарата не рекомендуется запивать Линекс горячими напитками, следует воздерживаться от употребления алкоголя.

Клинические проявления аллергии на молочнокислые бактерии сходны с проявлениями аллергии на молочные продукты, поэтому при появлении симптомов аллергии прием препарата следует прекратить для выяснения ее причин. О случаях передозировки Линекса не сообщалось. Не отмечено его нежелательного взаимодействия с другими препаратами. Состав препарата Линекс позволяет принимать его одновременно с антибактериальными средствами.

Лечение собственно дисбиоза

Стандартная терапия дисбиоза нацелена на устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, восстановление нормальной микрофлоры, улучшение кишечного пищеварения и всасывания, восстановление моторики кишечника и повышение иммунореактивности организма.

Антибактериальные препараты применяют по показаниям для подавления роста патогенной микрофлоры в тонкой кишке. Обычно назначают антибиотики из группы фторхинолонов, пенициллинов, цефалоспорины, тетрациклины или метронидазол. Препараты принимают внутрь в обычных дозах в течение 7–10 дней.

Оптимальным является использование средств, оказывающих минимальное влияние на симбионтную микрофлору и подавляющих рост протея, стафилококков, дрожжевых грибов и других агрессивных штаммов. К ним относятся антисептики: Интетрикс, Энтерол, Бактисубтил, Нифуроксазид и др. При тяжелых формах стафилококкового дисбиоза применяют антибиотики: офлоксацин, оксациллин, амоксициллин. Их назначают на срок 10–14 дней. В случае появления в кале или кишечном соке грибов показано применение натамицина, флуконазола и иных микостатиков.

Бактериальные препараты (пробиотики) можно назначать без предварительной антибактериальной терапии или после нее. Применяют Бифидумбактерин, Пробифор, Бификол, Лактобактерин, Линекс, Бифиформ, Нормофлорины Л, Д, Б, Полибактерин, Наринэ, Аципол, Нутролин В, Тревис.

Еще один способ лечения дисбиоза — воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов (пребиотиками). Один из таких препаратов — Хилак-форте, стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры: молочная кислота, лактоза, аминокислоты и жирные кислоты. Эти вещества способствуют восстановлению биологической среды в кишечнике, необходимой для существования нормальной микрофлоры, подавляют рост патогенных бактерий, улучшают трофику и функцию эпителиоцитов и колоноцитов. Один миллилитр препарата содержит биологически активные вещества 100 миллиардов нормальных микроорганизмов. Хилак-форте назначают по 60 капель 3 раза в день на срок 4 нед в сочетании с антибактериальными препаратами или после их применения.

Кроме того, применяется сироп лактулозы (Дюфалак, Порталак), подкисляющий кишечный сок и угнетающий рост патогенной микрофлоры. Активное вещество — синтетический дисахарид, который не гидролизуется в тонкой кишке и поступает в ободочную кишку в неизмененном виде, где расщепляется под действием флоры толстой кишки с образованием низкомолекулярных органических кислот, что приводит к снижению рН содержимого кишечника.

Под действием препарата увеличивается поглощение аммиака толстой кишкой и выведение его из организма, стимулируется рост ацидофильных бактерий (в т. ч. лактобактерий), подавляется размножение протеолитических бактерий и уменьшается образование азотсодержащих токсических веществ. Клинический эффект наступает через 2 дня лечения. Препарат в форме сиропа для приема внутрь назначают взрослым в дозе 15–45 мл/сут, поддерживающая доза равна 10–25 мл/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут утром во время еды, с водой, любой другой жидкостью или пищей.

Побочное действие со стороны пищеварительной системы: в первые дни — метеоризм (проходящий самостоятельно через 2 дня); при длительном применении в высоких дозах возможны боли в области живота, диарея. Противопоказания: галактоземия; непроходимость кишечника; повышенная чувствительность к компонентам препарата. Лактулозу можно применять при беременности и в период лактации по показаниям. Препарат следует с осторожностью назначать больным сахарным диабетом.

Из других пребиотиков нужно отметить кальция пантотенат (участвует в процессах ацетилирования и окисления в клетках, углеводном и жировом обмене, синтезе ацетилхолина, утилизируется бифидобактериями и способствует увеличению их массы), аминометилбензойную кислоту (Памба, Амбен) — ингибитор фибринолиза, подавляет протеолитические ферменты условно-патогенных бактерий, стимулируя рост нормальной микрофлоры, лизоцим (обладает бифидогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, улучшает пищеварение, подавляет патогенную флору).

В лечении дисбиоза рекомендуется использовать фитопрепараты. Они являются кишечными антисептиками, подавляют патогенную и сохраняют сапрофитную микрофлору. Фитосборы нормализуют аппетит, улучшают пищеварение, моторику кишечника, оказывают противомикробное и иммуномодулирующее действие, способствуют регенерации слизистой оболочки. Выраженный бактерицидный эффект дают зверобой, календула, эвкалипт, тысячелистник, лапчатка, шалфей, душица, брусника, подорожник. Иммунокорригирующее действие оказывают крапива, мелисса, мать-и-мачеха, подорожник, фиалка трехцветная, череда. Богаты витаминами брусника, крапива, малина, смородина, рябина, шиповник.

Больным с нарушенным полостным пищеварением назначают панкреатические ферменты (Креон, Панцитрат). С целью улучшения функции всасывания используют Эссенциале форте Н, лоперамид (Имодиум) и тримебутин.

Для повышения реактивности организма ослабленным больным при тяжелом дисбиозе целесообразно назначать Анаферон, Иммунал, Ликопид и другие иммуномодуляторы. Курс лечения должен продолжаться в среднем 4 нед. Одновременно назначают витаминно-минеральные комплексы (Витаминерал, Алфавит и др.).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

В. В. Скворцов, доктор медицинских наук
ВолГМУ, Волгоград

Источник