Антрациклины и таксаны что это
Антрациклины и таксаны что это
В.Ф. Семиглазов (1), Г.А. Дашян (1), В.В. Семиглазов (2), Р.М. Палтуев (1), Т.Ю. Семиглазова (1), Р.В. Донских (1), К.С. Николаев (1), А.В. Комяхов (1), К.Ю. Зернов (1), П.В. Криворотько (1)
(1) ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург (2) Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
Успех адъювантной терапии в снижении риска рецидива и смертности от рака молочной железы (РМЖ) установлен для гормонотерапии, химиотерапии (ХТ) и в последнее время – для трастузумаба [8]. В самом деле D.A. Berry и соавт. (2005) установили, что по крайней мере половина значительного сокращения смертности от РМЖ, наблюдавшегося за последние 30 лет в США и некоторых странах Западной Европы, определяется широким применением адъювантной системной терапии [3]. Оксфордский общий обзор (overview) практически всех клинических исследований при раннем (операбельном) РМЖ, проведенный группой EBCTCG, определенно демонстрирует эффективность ХТ в плане сокращения рецидивирования на 30% и смертности от РМЖ на 20%.
В недавно опубликованном обзоре EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) указывается, что относительная польза от применения ХТ идентична во всех подгрупах вне зависимости от возраста, стадии заболевания, гистологической степени злокачественности и статуса рецепторов эстрогенов (ER) [9]. Это заключение противоречит результатам отдельных исследований как в адъювантном, так и в неоадъювантном режиме, а также представлениям о биологии РМЖ. Также необходимо принять во внимание, что многие исследования, включенные в обзор EBCTCG, не содержат полных данных по экспрессии ER, в частности по количественной оценке методом иммуногистохимии (ИГХ). Более того, в эти исследования включены пациенты более высокого риска, нежели сегодняшние больные, а проводимая им гормонотерапия по сегодняшним стандартам может считаться субоптимальной. Однако все эти противоречия могут быть отброшены при принятии во внимание того факта, что при равной относительной пользе абсолютная польза, получаемая от применения адъювантной ХТ, существенно варьируется. Индивидуальный риск определяется принадлежностью РМЖ к определенному биологическому подтипу и степенью распространенности заболевания. Например, абсолютная польза от применения адъювантной ХТ при раннем РМЖ люминального А-типа очень мала и должна быть сбалансированной с потенциальными краткосрочными и долгосрочными нежелательными эффектами ХТ.
В соответствии с рекомендациями Сан-Галлена 2015 г. указывается, что для случаев ER-позитивного РМЖ с неоднозначными показаниями к проведению химиотерапевтического лечения решение о системной адъювантной терапии должно основываться на определении подтипа (ИГХ-фенотипа) РМЖ [1, 5]. В основе классификации лежит определение статуса ER/PR, HER2 и Ki-67 с селективным применением геномных тестов (при их доступности), в частности OncotypeDX, MammaPrint, Prosigna ROR и Endopredict [5, 7].
Ожидая результатов проводившихся клинических исследований и несмотря на результаты Оксфордского обзора [8], панель экспертов Сан-Галлена почти единодушно высказали мнение, согласно которому относительными показаниями к включению адъювантной цитотоксической ХТ в лечение пациентов с «люминальными» типами заболевания являются 3-я степень гистологической злокачественности (G3), метастазы в ≥4 лимфоузлах, низкое окрашивание гормональных рецепторов ( 65 лет) отличий от общей группы не наблюдалось. Благодаря уникальному строению молекулы препарат не обладает перекрестной резистентностью к стандартным таксанам, что позволяет его применять при реиндукции таксанами и при ранних рецидивах после проведения адъювантной терапии (в течение 6 месяцев) [33, 34]. Отмечалось увеличение общей выживаемости в группе больных, получавших 2 и более линии химиотерапии наб-паклитакселом по сравнению с группой пациентов, получавших стандартный паклитаксел (13,0 месяца против 10,7 месяца, р=0,024, ОР=0,73), и снижение риска смерти на 27%. Эффективность наб-паклитаксела при прогресировании во время или в течении 6 месяцев после завершения адъювантной терапии по частоте общего ответа была практически в 2 раза выше при сравнении со стандартным паклитакселом (15,5 против 8,4%; p=0,003) [33].
В Российской Федерации Абраксан® зарегистрирован 31.08.2010 [35]. Определены следующие показания к его применению: терапия второй и последующих линий больных метастатическим РМЖ, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной ХТ (или при наличии противопоказаний к ней), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной ХТ. В Европе проведено два рандомизированных клинических испытания III фазы наб-паклитаксела (нанопаклитаксела) в неоадъювантном лечении как местнораспространенного (сT4a-d), так и относительно раннего (cT2N0-1) РМЖ: Gepar Septo-GBG 69 (2013–2016 гг.) и ETNA (NCT 01822314). Результаты неоадъювантного проекта ETNA с участием НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ представлены на конференции ASCO в июне 2016 г.
В рандомизированное исследование Gepar Septo-GBG 69 были включены пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу моно- или билатерального первичного инвазивного РМЖ, которые рандомизировались в соотношении 1:1 с использованием динамического распределения и минимизации Pocock в зависимости от подтипа рака молочной железы, экспрессии Ki-67 и SPARC [32]. Пациенты получали в течение 12 недель внутривенно либо наб-паклитаксел в дозировке 150 мг/м2 (затем доза была снижена до 125 мг/м2) в дни 1, 8 и 15 в течение 4 циклов каждые 3 недели, либо растворимый паклитаксел в дозировке 80 мг/м2 в 1-й, 8 и 15-й дни в течение 4 циклов каждые 3 недели. После таксанов обе группы больных получали внутривенно эпирубицин 90 мг/м2 в комбинации с внутривенным циклофосфамидом в дозе 600 мг/м2 в 1-й день в течение 4 циклов каждые 3 недели. Больные с HER2-позитивными опухолями получали одновременно трастузумаб в дозе 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) и пертузумаб в дозе 420 мг (нагрузочная доза – 840 мг) в 1-й день цикла каждые 3 недели. Трастузумаб и пертузумаб вводились каждые 3 недели одновременно с ХТ в течение всех циклов.
В исследование Gepar Septo были рандомизированы 1229 женщин, из которых 1206 начали лечение (606 получали наб-паклитаксел и 600 – растворимый паклитаксел). Доза наб-паклитаксела была уменьшена после включения 464 больных до 125 мг/м2 из-за повышения частоты развития сенсорной нейропатии в данной группе. Полный патоморфологический ответ чаще наблюдался в группе больных, получавших наб-паклитаксел (233 пациента [38%]), по сравнению с больными, получавшими растворимый паклитаксел (174 пациента [29%]; ОР – 1,53, 95% ДИ – 1,20–1,95; нескорректированная р=0,00065). Частота анемии 3–4-й степеней составила 13 (2%) случаев из 605 пациентов в группе наб-паклитаксела против 4 (1%) среди больных, получавших растворимый паклитаксел (р=0,048), а периферической сенсорной нейропатии 3–4-й степеней –10% при применении любой формы паклитаксела.
По результатам мультивариантного логистического регрессионного анализа, наб-паклитаксел оставался независимым предсказывающим фактором для достижения ППО/pCR (ОР=1,66; 95% ДИ – 1,20–1,95; p=0,00043) по сравнению со стандартным паклитакселом. После проведения неоадъювантной терапии 99% больных было выполнено оперативное вмешательство: 38% больных в группе получавших наб-паклитаксел и 29% больных в группе получавших стандартный паклитаксел (ОР=1,53; 95% ДИ – 1,20–1,95; p=0,00054). У пациентов с высокой экспрессией Ki 67 (>20%), ППО/pCR наблюдался у 44% получавших наб-паклитаксел против 33% получавших стандартный паклитаксел (p=0,0018). При тройном негативном раке ППО/pCR наблюдался у 48% (наб-паклитаксел) против 26% (паклитаксел) (ОР=2,61; 95% ДИ 1,57–4,33; p=0,00027).
В обзоре А. Gonzales и соавт. [10] разобраны и проанализированы данные по профилям пациентов, для которых назначение наб-паклитаксела может быть особенно эффективным: 1) первая линия лечения метастатического РМЖ; 2) вторая линия лечения метастатического РМЖ после ХТ per os; 3) после стандартной схемы лечения таксанами; 4) третья линия лечения после стандартных схем таксанами и ХТ per os; 5) для пациентов с HER2-позитивным метастатическим РМЖ и 6) для пациентов с непереносимостью стандартных схем лечения таксанами.
Заключение
Мета-анализ многочисленных клинических исследований различных химиотерапевтических режимов, включающих таксаны, свидетельствует о несомненном улучшении ближайших и отдаленных результатов лечения всех стадий РМЖ и всех его биологических подтипов, за исключением ранних (операбельных) стадий люминального А-типа РМЖ. Разработка нового поколения таксанов – препарата наб-паклитаксел (Абраксан®), более эффективного по сравнению со стандартным паклитакселом, несомненно усилит потенциал цитотоксической терапии не только при метастатическом РМЖ, но и при более ранних стадиях заболевания, когда существует реальная возможность не только облегчить состояние больного и улучшить его качество жизни, но и спасти заболевшую женщину.
Литература
1. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Николаев К.С. Руководство: Общие рекомендации St. Gallen 2015 по лечению раннего рака молочной железы (адаптированные экспертами Российского Общества Онкомаммологов
2. Albain K.S., Barlow W.E., Ravdin P.M., Farrar W.B., Burton G.V., Ketchel S.J., Cobau C.D., Levine E.G., Ingle J.N., Pritchard K.I., Lichter A.S., Schneider D.J., Abeloff M.D., Henderson I.C., Muss H.B., Green S.J., Lew D., Livingston R.B., Martino S., Osborne C.K. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9707):2055–63.
3. Berry D.A., Cirrincione C., Henderson I.C., Citron M.L., Budman D.R., Goldstein L.J., Martino S., Perez E.A., Muss H.B., Norton L., Hudis C., Winer E.P. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA. 2006;295:1658–67.
4. Citron M.L., Berry D.A., Cirrincione C., Hudis C., Winer E.P., Gradishar W.J., Davidson N.E., Martino S., Livingston R., Ingle J.N., Perez E.A., Carpenter J., Hurd D., Holland J.F., Smith B.L., Sartor C.I., Leung E.H., Abrams J., Schilsky R.L., Muss H.B., Norton L. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: First report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J. Clin. Oncol. 2003;21:1431–39.
5. Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A., Gelber R.D., Gnant M., Piccart-Gebhart M., Thürlimann B., Senn H.J.; Panel Members. Tailoring therapies – improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann. Oncol. 2015;26:1533–46.
6. Dent R., Trudeau M., Pritchard K.I., Hanna W.M., Kahn H.K., Sawka C.A., Lickley L.A., Rawlinson E., Sun P., Narod S.A. Triple negative breast cancer: Clinical features and patterns of recurrence. Clin. Cancer Res. 2007;13:4429–34.
7. Drukker C.A., Bueno-de-Mesquita J.M., Retèl V.P., van Harten W.H., van Tinteren H., Wesseling J., Roumen R.M., Knauer M., van ‘t Veer L.J., Sonke G.S., Rutgers E.J., van de Vijver M.J., Linn S.C. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study. Int. J. Cancer. 2013;133:929–26.
8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687–717.
9. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Peto R., Davies C., Godwin J., Gray R., Pan H.C., Clarke M., Cutter D., Darby S., McGale P., Taylor C., Wang Y.C., Bergh J., Di Leo A., Albain K., Swain S., Piccart M., Pritchard K. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome in 100,000 randomised women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379:432–44.
10. González-Martín A., Alba E., Ciruelos E., Cortés J., Llombart A., Lluch A., Andrés R., Álvarez I., Aramendía J.M., de la Peña F.A., Barnadas A., Batista N., Calvo L., Galve E., García-Palomo A., García-Sáenz J.Á., de la Haba J., López R., López-Vivanco G., Martínez-Jáñez N., de Dueñas E.M., Plazaola A., Rodríguez-Lescure Á., Ruiz M., Sánchez-Rovira P., Santaballa A., Seguí M.Á., Tusquets I., Zamora P., Martín M. Nab-Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer: Defining the Best Patient Profile. Curr. Cancer Drug Targets. 2015;15:1–16.
11. Gradishar W.J., Tjulandin S., Davidson N., Shaw H., Desai N., Bhar P., Hawkins M., O’Shaughnessy J. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005;23(31):7794–803.
12. Hart C.D., Sanna G., Siclari O., Biganzoli L., Di Leo A. Defining optimal duration and predicting benefit from chemotherapy in patients with luminal-like subtypes. Breast. 2015;24(Suppl 2):S136–42.
13. Henderson I.C., Berry D.A., Demetri G.D., Cirrincione C.T., Goldstein L.J., Martino S., Ingle J.N., Cooper M.R., Hayes D.F., Tkaczuk K.H., Fleming G., Holland J.F., Duggan D.B., Carpenter J.T., Frei E. 3rd, Schilsky R.L., Wood W.C., Muss H.B., Norton L. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J. Clin. Oncol. 2003;21(6):976–98.
14. Hudis C., Citron M.L., Berry D., et al. Five year follow-up of INT C9741: Dose-dense (DD) chemo-therapy (CRx) is safe and effective. Breast Cancer Res. Treat. 2005;94(suppl 1):S20, abstr. 41.
15. Jatoi I., Anderson W.F., Jeong J.H., Redmond C.K. Breast cancer adjuvant therapy: Time to consider its time-dependent effects. J. Clin. Oncol. 2011;29:2301–304.
16. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.L., Huovinen R., Jukkola-Vuorinen A., Tanner M., Kokko R., Ahlgren J., Auvinen P., Paija O., Helle L., Villman K., Nyandoto P., Nilsson G., Pajunen M., Asola R., Poikonen P., Leinonen M., Kataja V., Bono P., Lindman H. Adjuvant capecitabine, docetaxel, cyclophosphamide, and epirubicin for early breast cancer: Final analysis of the randomized FinXX trial. J. Clin. Oncol. 2012;30:11–8.
17. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.L., Huovinen R., Jukkola-Vuorinen A., Tanner M., Asola R., Kokko R., Ahlgren J., Auvinen P., Hemminki A., Paija O., Helle L., Nuortio L., Villman K., Nilsson G., Lahtela S.L., Lehtiö K., Pajunen M., Poikonen P., Nyandoto P., Kataja V., Bono P., Leinonen M., Lindman H.; FinXX Study Investigators. Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel and cyclophosphamide plus epirubicin for breast cancer: An open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:1145–51.
18. Jones S., Holmes F.A., O’Shaughnessy J., Blum J.L., Vukelja S.J., McIntyre K.J., Pippen J.E., Bordelon J.H., Kirby R.L., Sandbach J., Hyman W.J., Richards D.A., Mennel R.G., Boehm K.A., Meyer W.G., Asmar L., Mackey D., Riedel S., Muss H., Savin M.A. Docetaxel with cyclo-phosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-Year follow-up of US Oncology research trial 9735. J. Clin. Oncol. 2009;27:1177–83.
19. Jones S.E., Savin M.A., Holmes F.A., O’Shaughnessy J.A., Blum J.L., Vukelja S., McIntyre K.J., Pippen J.E., Bordelon J.H., Kirby R., Sandbach J., Hyman W.J., Khandelwal P., Negron A.G., Richards D.A., Anthony S.P., Mennel R.G., Boehm K.A., Meyer W.G., Asmar L. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 2006;24:5381–87.
20. Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R., André F., Tordai A., Mejia J.A., Symmans W.F., Gonzalez-Angulo A.M., Hennessy B., Green M., Cristofanilli M., Hortobagyi G.N., Pusztai L. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J. Clin. Oncol. 2008;26:1275–81.
21. Mackey J.R., Martin M., Pienkowski T., Rolski J., Guastalla J.P., Sami A., Glaspy J., Juhos E., Wardley A., Fornander T., Hainsworth J., Coleman R., Modiano M.R., Vinholes J., Pinter T., Rodríguez-Lescure A., Colwell B., Whitlock P., Provencher L, Laing K, Walde D, Price C, Hugh J.C., Childs B.H., Bassi K., Lindsay M.A., Wilson V., Rupin M., Houé V., Vogel C. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. Lancet Oncol. 2013;14:72–80.
22. Mamounas E.P., Bryant J., Lembersky B., Fehrenbacher L., Sedlacek S.M., Fisher B., Wickerham D.L., Yothers G., Soran A., Wolmark N. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J. Clin. Oncol. 2005;23(16):3686–96.
23. Martin M., López-Tarruella S. Optimizing Adjuvant Taxanes in Early Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2015;33(21):2334–36.
24. Martin M., Pienkowski T., Mackey J., Pawlicki M., Guastalla J.P., Weaver C., Tomiak E., Al-Tweigeri T., Chap L., Juhos E., Guevin R., Howell A., Fornander T., Hainsworth J., Coleman R., Vinholes J., Modiano M., Pinter T., Tang S.C., Colwell B., Prady C., Provencher L., Walde D., Rodriguez-Lescure A., Hugh J., Loret C., Rupin M., Blitz S., Jacobs P., Murawsky M., Riva A., Vogel C. Breast Cancer International Research Group 001 Investigators. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005;352:2302–13.
25. Martín M., Rodríguez-Lescure A., Ruiz A., Alba E., Calvo L., Ruiz-Borrego M., Munárriz B., Rodríguez C.A., Crespo C., de Alava E., López García-Asenjo J.A., Guitián M.D., Almenar S., González-Palacios J.F., Vera F., Palacios J., Ramos M., Gracia Marco J.M., Lluch A., Alvarez I., Seguí M.A., Mayordomo J.I., Antón A., Baena J.M., Plazaola A., Modolell A., Pelegrí A., Mel J.R., Aranda E., Adrover E., Alvarez J.V., García Puche J.L., Sánchez-Rovira P., Gonzalez S., López-Vega J.M.; GEICAM 9906 Study Investigators. Randomized phase 3 trial of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide alone or followed by paclitaxel for early breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2008;100:805–14.
26. Martín M., Seguí M.A., Antón A., Ruiz A., Ramos M., Adrover E., Aranda I., Rodríguez-Lescure A., Grosse R., Calvo L., Barnadas A., Isla D., Martinez del Prado P., Ruiz Borrego M., Zaluski J., Arcusa A., Muñoz M., López Vega J.M., Mel J.R., Munarriz B., Llorca C., Jara C., Alba E., Florián J., Li J., López García-Asenjo J.A., Sáez A., Rios M.J., Almenar S., Peiró G., Lluch A. Adjuvant docetaxel for high-risk, node-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 2010;363:2200–10.
27. Olivotto I.A., Bajdik C.D., Ravdin P.M., Speers C.H., Coldman A.J., Norris B.D., Davis G.J., Chia S.K., Gelmon K.A. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005;23(12):2716–25.
28. Paik S., Tang G., Shak S., Kim C., Baker J., Kim W., Cronin M., Baehner F.L., Watson D., Bryant J., Costantino J.P., Geyer C.E. Jr, Wickerham D.L., Wolmark N. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2006;24(23):3726–34.
29. Saphner T., Tormey D.C., Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J. Clin. Oncol. 1996;14(10):2738–46.
30. Sparano J. Long-term follow-up of the E1199 phase III trial evaluating the role of the taxane and schedule in operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 2015;33:2353–60.
31. Sparano J.A., Wang M., Martino S., Jones V., Perez E.A., Saphner T., Wolff A.C., Sledge G.W. Jr, Wood W.C., Davidson N.E. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med. 2008;358(16):1663–71.
32. Untch M., Jackisch C., Schneeweiss A., Conrad B., Aktas B., Denkert C., Eidtmann H., Wicbringhaus H., Kümmel S., Hilfrich J., Warm M., Paepke S., Just M., Hanusch C., Hackmann J., Blohmer J.U., Clemens M., Darb-Esfahani S., Schmitt W.D., Dan Costa S., Gerber B., Engels K., Nekljudova V., Loibl S., von Minckwitz G. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(3):345–56.
34. Blum J.L., Savin M.A., Edelman G., Pippen J.E., Robert N.J., Geister B.V., Kirby R.L., Clawson A., O’Shaughnessy J.A. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clin. Breast Cancer. 2007;7:850–56.
35. Инструкция к медицинскому применению препарата Абраксан: ЛСР-009047/10-120816
Химиотерапия при лечении рака молочной железы
Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ.
У 3-10 % больных раком молочной железы развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53. У остальных пациентов рак молочной железы имеет спорадический характер, то есть не связан с наличием известных наследственных синдромов.
Общие принципы лечения рака молочной железы:
В ММОЦ химиотерапию проводят высококвалифицированные врачи-онкологи, химиотерапевты, с непосредственным вовлечением в процесс должным образом обученного среднего медицинского персонала, что дает несомненное преимущество в эффективности лечения. Лечение проводится на основании действующих современных клинических рекомендаций (NCCN, RUSSCO, АОР) с использованием оригинальных химиопрепаратов, таргетных препаратов, иммунопрепаратов.
Кому показана химиотерапия при раке молочной железы?
Рещение о необходимости проведения химиотерапии принимается на мультидисциплинарном консилиуме, так как рак молочной железы – это гетерогенная болезнь. Показания к химиотерапии зависит от многих факторов: молекулярно-биологического подтипа опухоли, распространенности процесса (первично-операбельный, местнораспространенный или метастатический рак), общего состояния пациента и характера сопутствующей патологии.
Условно химиотерапию при раке молочной железы можно разделить на два типа, если мы говорим не о метастатическом раке молочной железы: неоадъювантная (предоперационная) и адъювантная послеоперационная).
Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной лекарственной терапии необходимо оценить прогноз, ожидаемую пользу адъювантного лечения, возможные побочные эффекты и сопутствующую патологию, а также учесть предпочтения пациента. Возраст не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии.
Алгоритм назначения адъювантной системной терапии зависит от молекулярно-биологического подтипа и степени распространенности рака молочной железы.
Биологические подтипы РМЖ:
Люминальный А: В большинстве случаев показана только гормонотерапия. Назначение адъювантной ХТ (в дополнение к адъювантной гормонотерапии) должно быть рассмотрено при наличии одного из следующих факторов: большая степень распространения болезни:
В качестве химиотерапии рекомендуются режимы АС (доксорубицин+циклофосфамид) 4 курса или DC (доцетаксел + циклофосфамид – при противопоказаниях к антрациклинам) 4 курса.
Люминальный В (HER2 отрицательный):
В большинстве случаев химиотерапии в сочетании с гормонотерапией
T1a (≤5 мм) и N0: только адъювантная гормонотерапия. Для остальных больных в дополнение к гормонотерапии:
T1b-2N0 АС (4 курса), DC (4 курса) или CMF (6 курсов)
T3 или N+ 4 курса АС → 4 курса таксанов.
Люминальный В (HER2 положительный): ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ
T1a (≤5 мм) и N0 только адъювантная гормонотерапия; химиотерапия и анти-HER2 терапия не показаны
T1b,с (>5 мм, но ≤20 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом** (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом** с последующей гормонотерапией
Т2-Т4 (>20 мм) или N+ антрациклины→таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;
при противопоказаниях к назначению антрациклинов может быть рекомендован режим DСН (6 курсов).
HER2 положительный (не люминальный): химиотерапия + анти-HER2 терапия:
T1a (≤5 мм) и N0 системная терапия не показана
T1b (>5 мм, но ≤10 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом с последующей гормонотерапией
При Т1с-Т4 (>10 мм) или N+ антрациклины → таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;
при противопоказаниях к назначению антрациклинов рекомендуется режим DСН (6 курсов).
Тройной негативный (протоковый): химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов
При T1a (≤5 мм) и N0: системная терапия не показана. В связи с отсутствием убедительных данных об увеличении выживаемости больных тройным негативным, в т.ч. BRCA-ассоциированным раком молочной железы при добавлении производных платины к антрациклинам и таксанам, в рутинной практике включение этих препаратов (производных платины) в режимы адъювантной химиотерапии не рекомендуется. С учетом данных ряда исследований об увеличении частоты полных патоморфологических регрессий при тройном негативном фенотипе включение производных платины в режимы неоадъювантной химиотерапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке.
Неоадъювантная терапия
Неоадъювантная лекарственная терапия рекомендована при соблюдении следующих условий:
Назначение неоадъювантной (предоперационной) терапии также проводится в зависимости от биологического подтипа опухоли, согласно действующим клиническим рекомендациям.
Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии
Химиотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы
Рекомендуется проводить химиотерапию следующим категориям больных:
Стандарта химиотерапии первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.
Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом раке молочной железы:
АС: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели
ЕС: эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 59 каждые 3 недели
FAC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели
FEC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + эпирубицин 50–100 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели
CAF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + доксорубицин 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели
пегилированный липосомальный доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 недели (при противопоказаниях к назначению традиционных антрациклинов);
доксорубицин 60–75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 20 мг/м2 в/в еженедельно;
эпирубицин 60–90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели
Паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно
Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели
паклитаксел 80 мг/м2 в/в + карбоплатин AUC2 в/в еженедельно
альбумин-связанный паклитаксел 100–150 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й и 15-й дни или 260 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели
CMF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + метотрексат 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели
Капецитабин 2000–2500 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели
Винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели
Винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю
Гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели
циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)
иксабепилон 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели (при резистентности к антрациклинам, таксанам, капецитабину)
эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели
этопозид 100 мг/сут. внутрь в 1-й – 10-й дни каждые 3 недели
Рекомендуется химиотерапию с использованием одной и той же комбинации продолжать до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.
Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не должна являться основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.
Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы:
Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. в сочетании с одним из следующих режимов:
паклитаксел 60 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед. + карбоплатин AUC2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели
паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно
доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели
винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели
винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю
капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели
циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)
эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели
гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 недели
гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели
Возможно продолжение терапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновении непереносимой токсичности последнего.
Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + таксаны (доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. или паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно)
Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели
Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2 /сут. внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели
Лапатиниб2 1000 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 недели
Режимы гормонотерапии
Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут.) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели
Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно
Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели
Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели
Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно
Эффективность лекарственной терапии при раке молочной железы оценивается каждые 2-3 курса по данным инструментальных обследований (УЗИ, КТ, МРТ), клинической картины (объективного осмотра).
Подготовка к проведению химиотерапии
Необходимо сдать развернутый общеклинический анализ крови с тромбоцитами и лейкоцитарной формулой, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, общий белок), коагулограмму (при необходимости), ЭКГ с расшифровкой (ЭХО-КГ по показаниям – при проведении таргетной терапии трастузумабом/пертузумабом или назначении антрациклинов). Перечень анализов пациенту выдается при первичной консультации у врача-онколога.
Сколько длится курс химиотерапии?
В целом при раке молочной железы химиотерапия проводится одним днем без длительных 2-суточных введений. В среднем на введение препаратов уходит от 30 минут до 8 часов в зависимости от применяемого режима и назначенной схемы.
Побочные реакции
У любого режима лекарственной терапии есть возможные побочные реакции, о наиболее распространенных вам расскажет лечащий доктор перед первым курсом терапии, даст памятку по методам борьбы и профилактики этих побочных явлений. При правильном взаимодействии врача и пациента данные реакции возможно легко скорректировать, а в некоторых случаях и избежать их.
Восстановление
Химиотерапия воздействует не только на заболевание, но и на организм полностью. Чтобы восстановиться и облегчить состояние, женщина должна следовать рекомендации по специальной диете. При РМЖ органы истощаются, из-за чего находятся в ослабленном состоянии. Важно наполнить организм энергией, придать человеку дополнительных жизненных сил. Добавить организму больше питательных микроэлементов поможет правильная диета и сбалансированное меню. Необходимо особое питание при химиотерапии.
После химиотерапии в диете делается упор на восстановление и балансировку питательных микроэлементов – белков, жиров, углеводов. Помочь организму окрепнуть способны белковые продукты. Важно сделать рацион более щадящим. Это уменьшит нагрузку на печень, почки и органы пищеварительного тракта.
Рекомендуется добавить в рацион нежирные вареные мясные блюда, омлет, молочные продукты, сливочное масло и морепродукты. Восполнить недостаток элементов калия, витаминов и белковых веществ помогут продукты семейства бобовых, орехи и сухофрукты. Для укрепления организма и восстановления иммунной системы рекомендуется каждый день есть тушеные овощи, свежие фрукты и ягоды. Полезные микроэлементы усилят защиту организма, устранят авитаминоз и улучшат функционирование кишечника.
Для выведения токсинов и вредоносных бактерий, а также для устранения обезвоживания требуется пить 2 литра жидкости в сутки – обязательна чистая вода, травяной чай, компот, свежевыжатые соки. Из рациона необходимо исключить острые, кислые, пряные и избыточно сладкие блюда. Запрещены кофе, крепкие чаи, какао, алкогольные напитки и сладкие мучные продукты.