Аденокарцинома low grade что значит
Что представляет собой аденокарцинома толстой кишки
Аденокарцинома толстой кишки – наиболее распространенный вид колоректального рака. На ее долю приходится около 95% всех диагностируемых злокачественных новообразований. В большинстве своем опухоли этого типа хорошо поддаются лечению. Но только в том случае, если медицинская помощь оказана своевременно. Поэтому при ухудшении самочувствия откладывать визит к проктологу не стоит.
Разновидности аденокарцином
Чтобы подобрать наиболее результативное лечение, сначала необходимо разобраться, с какой именно аденокарциномой мы имеем дело. Основным критерием для классификации опухолей данного типа выступают стадии их развития. Всего их четыре:
Согласно другой классификации, основывающейся на результатах гистологических исследований, аденокарциномы группируют по степени их дифференцировки. Выделяют четыре группы:
Чем ниже показатель дифференцировки, тем меньше шансов на успешное излечение. Поэтому с визитом к проктологу затягивать не стоит.
Причины развития патологии
Нередко аденокарциномы развиваются на фоне других проктологических заболеваний. Чаще всего – при болезни Крона, полипах толстой кишки и неспецифическом язвенном колите.
Симптомы появления аденокарцином
Залог успешного лечения аденокарцином – своевременное обращение к проктологу. Но для этого нужно знать, как именно проявляется данная патология. К основным симптомам ее развития относятся:
Если игнорировать ухудшающееся самочувствие, со временем сигналы организма становятся более явными и болезненными. Так, на поздних стадиях аденокарциномы у больных нередко наблюдаются:
Диагностика заболевания
Аденокарцинома толстой кишки – распространенное онкологическое заболевание. Оно довольно хорошо изучено и легко диагностируется. Для выявления данной патологии применяют следующие варианты скрининга:
Скрининг проводится пациентам от 45 лет и старше. Частота и возраст завершения (80-85 лет) зависят от индивидуальных особенностей организма больного, состояния его здоровья, наследственности и ряда других факторов.
Если во время скрининга проктолог обнаружил у пациента опухоль, он берет ее образцы и отправляет их на биопсию (лабораторное исследование). Помимо этого для уточнения стадии развития аденокарцином используют следующие диагностические процедуры:
Если пациенту помимо операции показано консервативное лечение (при помощи медикаментов), он дополнительно проходит молекулярно-генетический тест. Проводится забор образцов, которые впоследствии проверяют на микросателлитную нестабильность, наличие BRAF, RAS и других мутаций. По результатам проверки план лечения корректируются.
Варианты лечения аденокарциномы
Единственный действенный способ борьбы с аденокарциномой – ее удаление. Однако в зависимости от стадии развития патологии и состояния здоровья пациента степень хирургического вмешательства может довольно сильно разниться. Так:
При второй и третьей стадиях проводится резекция, которая обычно также затрагивает соседние, также пораженные онкологией ткани и органы. Если состояние пациента позволяет, проводят лапароскопию. Данная процедура считается более щадящей, поскольку после нее реабилитация протекает быстрее, а число спаек в кишечнике и шрамов на животе – значительно меньше, чем при других вариантах хирургического вмешательства.
Когда аденокарциномы развиваются до четвертой стадии, для борьбы с ними используются циторедуктивные операции. Хирург обнаруживает все опухолевые очаги в брюшной полости и иссекает их. Если удаление всех аденокарцином по каким-то причинам невозможно, врач вырезает те участки, где зона поражения превышает 1 см.
Помимо этого на 2-4 стадиях также могут проводиться:
Если болезнь настолько запущена, что провести перечисленные процедуры не представляется возможным, прибегают к паллиативным вмешательствам. Они предотвращают осложнения, характерные для аденокарцином, летальные кровотечения, а также способствуют восстановлению проходимости кишечника.
Запомните, чем раньше вы начнет лечение, тем выше ваше шансы на успешное исцеление. Поэтому, если ваше самочувствие ухудшилось, записывайтесь. Специалисты медицинского центра «Гармония» помогут вам забыть об аденокарциноме толстой кишки раз и навсегда.
Высокодифференцированная аденокарцинома
Аденокарцинома является злокачественным формированием, которое возникает из эпителиальных железистых клеток. Что касается такого подвида патологии как высокодифференцированная аденокарцинома, то она считается самой легкой формой, почти беспроблемно поддающейся лечению. Формируется патология из эпителиальных клеточных компонентов верхнего кожного слоя, самого эпителия, который застилает внутренние органические поверхности (желудка, матки, кишечника, некоторых других органов). Видимые отличия между болезнетворными и нормальными клетками почти отсутствуют. Наиболее явное изменение касается лишь клеточного ядра, которое удлиняется.
На основе степени клеточной дифференциации можно выделить несколько разновидностей таких онкопоражений. Также, при классификации болезни может учитываться местонахождение онкоочага (например, аденокарцинома толстой кишки, матки, желудка и пр.).
На что следует обращать внимание?
В онкологической практике учитывается критерий пятилетней выживаемости. Чтобы понять, доживет ли человек до этого срока, нужно учитывать:
• габариты опухоли (чем больше, тем меньше шанс на выживаемость);
• глубина прорастания онкоформирования (здесь, соответственно, чем глубже, тем хуже прогноз);
• наличие метастаз – при обнаружении этих компонентов прогнозы даются плохие, ведь это свидетельствует о поздних этапах протекания патологического процесса.
Следует отметить, что высокодифференцированная аденокарцинома сама считается фактором, воздействующим на выживаемость. Этот тип онкопоражения излечивается легче всего (в сравнении с дефектами умеренной или низкой дифференциации).
Причины появления аденокарциномы
Врачи до сих пор точно не знают, из-за чего появляется злокачественное поражение. Медицина выделяет лишь факторы риска. К таким провоцирующим предпосылкам зачастую относят: наследственность, преклонный возраст, влияние внешних факторов (плохая экология, вредные условия труда), злоупотребление алкогольными и табачными изделиями, частое употребление сильных медикаментов, систематические стрессы, ожирение, дефекты конкретного органа (например, язва желудка), повышенную концентрацию эстрогена, плохое питание (злоупотребление фаст-фудами, жирной пищей и т.д.).
Симптоматика высокодифференцированной карциномы
Описываемый вид аденокарциномы способен поражать любые органы. На первых порах видимые признаки почти отсутствуют. Выраженность симптоматики возрастает параллельно с прогрессированием опухоли. К наиболее частым признакам можно отнести: сонливость, потерю аппетита, понижение концентрации эритроцитов, ноющую боль в районе локализации онкоочага. Иные симптомы зависят от вида онкопроцесса.
Диагностирование
Процесс выявления высокодифференцированной карциномы включает сбор анамнеза и осуществление стандартных диагностических мероприятий: кровяной и мочевой анализ развернутого типа, анализ кала, ультразвуковое обследование области возможной локализации очага, изъятие биоматериала для последующего лабораторного изучения. Если имеются подозрения на онкологию кишечника, осуществляется пальцевое обследование прямой кишки. Кроме того, проделывается колоноскопия, позволяющая оценить состояние слизистой внутренней границы толстого кишечника. Еще одной важной процедурой является ирригоскопия (рентген толстого кишечника).
Желудочная аденокарцинома
Желудочная онкология способна формироваться в любом отделе данного органа, однако наиболее часто ее выявляют на «выходе» из него, т.е. в антральном и пилорическом районах. Спровоцировать появление этой патологии может язва, гастрит и прочие дефекты желудочно-кишечного тракта. На первых порах заболевание плохо поддается диагностике. В 90% случаев имеет место позднее обнаружение. Такой рак имеет высокий процент летальности.
Поражение предстательной железы
Данная болезнь свойственна возрастным мужчинам. Очаг формируется из железистых клеточных компонентов альвеолярно-трубчатых структур. Располагается опухоль в периферическом районе предстательной железы. При наличии такой болезни может присутствовать болевое ощущение в области тазобедренных суставов. Также, человек может мучиться от продолжительных и частых мочеиспусканий. Вероятно развитие мочевого недержания.
Легочная аденокарцинома
Прогрессирует в легочных тканях. Ее компоненты слабо отличаются от здоровых компонентов легкого. Стимулировать появление такой болезни может чрезмерное курение, систематическое попадание в легкие вредных веществ (в большей степени это касается жителей промышленных городов), хронические легочные патологии. Метастазирование при таком онкопоражении крайне опасно: метастазы проникают в ближние и дальние органы, а также в костные ткани. Наиболее характерным признаком рассматриваемого онкодефекта считается кашель, сопровождающийся активным отделением слизистой мокроты. Онкоклетки выявляют при биообследовании мокроты и при помощи рентгена.
Аденокарциномное поражение молочной железы
Онкология груди может сформироваться после серьезной травмы, при наличии мастопатии, из-за нарушений гормонального баланса. Чаще всего такую патологию обнаруживают у женщин, которые страдают бесплодием. Рак может сопровождаться видимыми дефектами (например, отечностью груди).
Устранение аденокарциномы высокодифференцированного типа
Лечебная тактика зависит от этапа онкопатологии, наличия метастаз. Местонахождение очага определяет специфические особенности осуществляемой терапии. Обычно задействуют лучевую обработку, химиотерапевтические процедуры, нейтронную терапию, хирургию. Лучи призваны замедлить прогрессирование онкоочага и его распад; кроме того, с их помощью разрушают метастазы. Что касается нейтронной терапии, то данная методика является новой. По принципу действия она схожа с лучевой терапией, правда вместо лучей задействуются нейтроны. Эти элементы проникают в глубинные слои онкоочага, которые поглотили конкретный микрокомпонент (к примеру, бор). Попав в глубинные слои, нейтроны начинают уничтожать онкоклетки. При этом здоровые ткани остаются нетронутыми.
Вероятные осложнения
Осложнения способны проявляться при любой разновидности высокодифференцированного аденокарциномного поражения. Появление осложнений, прежде всего, обусловлено воздействием очага по мере его разрастания. Крупные габариты опухоли способны повреждать органы. Так, возможен разрыв кишечной стенки, ведущий, в свою очередь, к кишечному кровотечению.
Помимо этого, отрицательно сказывается и конкретный этап онкопроцесса. Здесь все просто: чем дальше опухоль зашла в своем развитии, тем выше вероятность повреждения ближайших органов. Свою пагубную роль играет и рост онкокомпонентов. Например, увеличенные болезнетворные клетки при раке прямой кишки ведут к кишечной непроходимости. Также, стоит помнить о сопутствующих патологиях, которые могут осложнять течение рака.
Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за
— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.
После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.
Аденокарцинома low grade что значит
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание)
Журнал: Архив патологии. 2020;82(3): 38-46
Олейникова Н. А., Мальков П. Г., Данилова Н. В. Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание). Архив патологии. 2020;82(3):38-46.
Oleynikova N А, Mal’kov P G, Danilova N V. Changes in the classification of malignant colon epithelial neoplasms. (WHO, 2019, 5th edition). Arkhiv Patologii. 2020;82(3):38-46.
https://doi.org/10.17116/patol20208203138
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
В настоящее время классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (код МКБ-О: 8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3). В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, «опухолевого почкования» (tumor budding) и характер иммунного окружения. В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК). В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел. Не рекомендовано использовать термин «карциноид» для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин «карциноид» исключен.
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новая классификация опухолей толстой и прямой кишки WHO 2019, 5-е издание [1] выглядит довольно стройной, чрезвычайно краткой и включает только эпителиальные новообразования, разделенные на две группы: доброкачественные и злокачественные новообразования. Наша публикация посвящена классификации злокачественных новообразований (табл. 1). Ранее входившие в классификацию мезенхимальные опухоли и лимфомы из классификации исключены и вынесены в отдельный раздел.
Таблица 1. Новая классификация злокачественных опухолей ободочной и прямой кишки
Примечание. *NOS — not otherwise specified (без дополнительных уточнений).
Частота возникновения колоректального рака стремительно растет и регистрируется преимущественно в странах с высоким доходом, причем отмечается тенденция к развитию заболевания в молодом возрасте. В 2018 г. заболеваемость колоректальным раком занимала 2 место в мире у женщин и 3 место у мужчин [1].
Аденокарциномы
Морфологическая классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3).
Карцинома с саркоматозным компонентом. Характеризуется недифференцированными фокусами с наличием саркомоподобных признаков, таких как веретеноклеточный компонент или рабдоидные фигуры. Прогноз крайне неблагоприятный. Как правило, опухоли имеют большой размер, рабдоидные клетки с яркими внутрицитоплазматическими рабдоидными тельцами. Опухолевые клетки часто разрознены и заключены в миксоидный матрикс. Могут встречаться плеоморфные гигантские или веретеновидные клетки наряду с фокусами железистой дифференцировки. Характерно отсутствие ядерного окрашивания при иммуногистохимическом определении SMARCB1 (INI1).
Аденомоподобная карцинома. Ранее называлась «ворсинчатая», или «инвазивная папиллярная аденокарцинома», представляет собой инвазивную аденокарциному, в которой более 50% «инвазивных зон» (дословный перевод) похожи на ворсинчатые структуры аденомы с дисплазией low-grade. Характеризуется высокой частотой мутаций в гене KRAS и благоприятным прогнозом. Диагноз с помощью биопсии труден.
Зубчатая аденокарцинома. Критерии постановки диагноза не изменились. Частота встречаемости 10—15% от всех колоректальных раков. Морфология опухоли должна быть похожа на зубчатые образования с наличием зубчатого просвета, возможен муцинозный компонент. Опухолевые клетки имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Критерии этого подтипа весьма условны, поскольку при различных степенях дифференцировки и выраженности клеточной атипии оценить наличие зубчатого просвета и его «истинность» крайне затруднительно. Однако по сравнению с предыдущим изданием принципиально новых диагностических критериев или маркеров не добавлено.
Дискогезивная (poorly cohesive) аденокарцинома. Описание и критерии постановки не приведены, несмотря на ее наличие в классификации. Учитывая общий с перстневидно-клеточной аденокарциномой код МКБ-О (8490/3), отсутствие критериев нельзя считать критичным, однако с практической точки зрения неясно, в каких случаях пользоваться данной рубрикой. Такие опухоли ранее описаны при раке желудка, для колоректального рака этот подтип введен впервые. Смеем предположить, что критерии для толстой кишки те же, что и для желудка: изолированные или сгруппированные в мелкие кластеры опухолевые клетки, которые могут быть не только перстневидными, но и напоминать гистиоциты, лимфоциты, плеоморфные с резко атипичным ядром или ярко выраженной эозинофильной цитоплазмой и выраженной стромальной реакцией.
Аденоплоскоклеточная карцинома по-прежнему осталась в классификации и описана как редкий (частота менее 0,1%) тип, сочетающий в себе признаки аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы (рис. 1).
Рис. 1. Аденоплоскоклеточный рак толстой кишки.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Авторы по-прежнему настоятельно рекомендуют оценивать степень злокачественности по двухступенчатой шкале — low- и high grade по самому злокачественному компоненту, а не по степени дифференцировки опухоли (G1, G2, G3). Основные востребованные критерии колоректального рака [1]:
‒ степень дифференцировки: Low/High;
‒ глубина инвазии (по TNM);
‒ наличие (лимфо)васкулярной инвазии: интрамуральная сосудистая, экстрамуральная сосудистая инвазия, лимфатическая инвазия;
‒ периневральный рост: есть / нет;
‒ край резекции (проксимальный, дистальный, хирургический): позитивный, негативный, расстояние в сантиметрах;
‒ качество образцов краев резекции;
‒ количество выявленных лимфатических узлов;
‒ количество лимфатических узлов с метастазами;
‒ наличие ответа на терапию: есть (частичный или полный) / нет;
‒ микросателлитный статус/наличие белков системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6,м PMS2): микросателлитно-стабильная, микросателлитно-нестабильная; окрашивание с белками системы репарации ДНК отсутствует или присутствует;
‒ статус опухолевого почкования;
‒ наличие/отсутствие соответствующих мутаций.
В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, опухолевого почкования (tumor budding) и характер иммунного окружения [2]. Все эти параметры, за исключением последнего, ассоциированы с плохим прогнозом, а иммунное окружение — с благоприятным (табл. 2). Также важно отмечать наличие позитивных/негативных краев резекции (проксимального, дистального и края резекции клетчатки) — считается положительным, если расстояние между опухолью и краем резекции менее 1 мм. В стадировании колоректального рака принципиальных изменений не выявлено, кроме введения новой подрубрики M1c — наличие метастазов на брюшине независимо от поражения соседних органов (ранее эти случаи кодировались M1b).
Таблица 2. Гистологические прогностические факторы колоректального рака [1]
Примечание. *HR — hazard ratio — соотношение рисков,**CI — confidence interval — доверительный интервал.
В новую классификацию введены дополнительные характеристики опухоли: опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение. В тексте 5-го издания подробных инструкций к определению данных параметров не приводится, однако указаны ссылки на релевантные источники, которые рекомендуется использовать.
Консенсус «International Tumor Budding Consensus Conference» в марте 2015 г. в Бостоне [3] определил опухолевое почкование (tumor budding) как единичные клетки или как кластеры не более чем из 4 клеток (5 клеток и более именуются плохо дифференцированными кластерами), которые находятся в инвазивном крае опухоли и расцениваются как независимый прогностический фактор колоректального рака. Отмечено, что опухолевое почкование должно быть оценено на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, при всех возможных вариантах, за исключением случаев с выраженным перитуморальным воспалением и фрагментацией желез; в некоторых случаях следует проводить иммуногистохимическое типирование. В дооперационных биопсиях следует использовать метод горячей точки (hotspot 1 ). В операционном материале может быть использован как метод hotspot, так и подсчет на 10 полях зрения. Инвазивный край с формированием опухолевых почек (budding) и плохо дифференцированных кластеров в общую оценку степени злокачественности опухоли не включаются, так как являются отдельным прогностическим фактором.
Таблица 3. Нормализация количества опухолевых почек для разных типов микроскопов [4, 5]
Метод определения количества опухолевых почек «hotspot» включает в себя следующие этапы (рис. 2):
1) выбор микропрепарата с наибольшей глубиной инвазии;
2) обзорный просмотр препарата при об. ×10 для определения горячей точки, hotspot — на 10 полях зрения вдоль инвазивного края в операционном материале (см. рис. 2, а) и на всех полях зрения вдоль инвазивного края при pT1-эндоскопическом материале (см. рис. 2, б);
Рис. 2. Иллюстрация к методу определения опухолевых почек «hotspot».
Описание рисунков приводится в тексте.
3) подсчет опухолевых почек в выбранной области (hotspot) при об. ×20 (рис. 3);
4) нормализация опухолевых почек по формуле с учетом коэффициента пересчета из табл. 3.
Рис. 3. Опухолевые почки (tumor budding) в инвазивном крае опухоли.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Формула подсчета опухолевых почек:
где Bd — budding, опухолевые почки на площадь 0,785 мм 2 ; N — количество почек, подсчитанное при об. ×20; F — коэффициент пересчета (см. табл. 3).
Полученное значение Bd стандартизовано:
Bd1 2 2 (Low grade) — 0—4 почки;
Bd2 (Intermediate) — 5—9 почек;
Bd3 (High grade) — 10 почек и более.
В некоторых гистологических подтипах колоректального рака (муцинозном, перстневидно-клеточном, медуллярном и микропапиллярном) оценку опухолевых почек следует проводить с осторожностью:
— в муцинозных и перстневидно-клеточных карциномах опухолевые почки, расположенные в озерах слизи, считать не следует;
— в медуллярной карциноме в зоне выраженного воспалительного инфильтрата разрозненные опухолевые клетки не отличаются от истинных опухолевых почек, поэтому считать их следует с большой осторожностью;
— в микропапиллярной карциноме не следует в подсчет опухолевых почек включать плохо дифференцированные кластеры (5 клеток и более);
— во всех типах аденокарцином фрагментация желез в зоне выраженного (часто нейтрофильного) воспалительного инфильтрата также может быть с трудом отличима от опухолевых почек.
В случаях, когда точное количество опухолевых почек не может быть посчитано, в Заключении следует писать: «опухолевые почки не могут быть оценены», с последующим пояснением. В материале резекций прямой кишки по поводу рака после неоадъювантной терапии опухолевые почки не следует считать, поскольку в этих случаях их прогностическое значение не доказано.
Опухолевое почкование имеет доказанное прогностическое значение в трех ситуациях:
1) в случаях эндоскопических резекций pT1-раков, когда опухолевое почкование ассоциировано с метастазами в лимфатические узлы, показана хирургическая резекция;
2) у пациентов со II стадией, когда опухолевое почкование ассоциировано с короткой безрецидивной выживаемостью, целесообразна адъювантная терапия;
3) при оценке статуса опухолевого почкования в пред- операционной биопсии, что может помочь пациенту в выборе неоадъювантной терапии и потенциально предсказать регрессию опухоли.
Наличие иммунного микроокружения ассоциировано с лучшим прогнозом и микросателлитной нестабильностью (как независимым от прогноза фактором). Иммунное окружение следует оценивать по опухольинфильтрирующим лимфоцитам и тканевой реакции, подобной болезни Крона (Crohn) [2]:
— тканевая реакция, подобная болезни Крона, — более 3 лимфоидных фолликулов в фокусе выраженной воспалительной реакции;
— опухольинфильтрирующие лимфоциты (TILs) — наличие лимфоцитов (но не гранулоцитов) строго между опухолевыми клетками, считается на 5 полях зрения при об. ×40, среднее значение TILs вычисляется как общее количество лимфоцитов, деленное на 5.
Показано, что среднее число более 2 TILs в поле зрения и выраженная тканевая реакция, подобная болезни Крона, являются независимыми благоприятными прогностическими факторами. Другая известная схема подсчета TILs, основанная на рекомендациях International TILs Working Group, была предложена Y. Iseki и соавт. [6], однако в официальной классификации она не упоминается.
Для оценки опухолевого ответа на терапию предлагается использовать любую из нижеприведенных шкал оценки (табл. 4).
Таблица 4. Сравнительная характеристика систем оценки ответа опухоли на терапию [7, 8]
Примечание. AJCC — American Joint Committee on Cancer; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; * — в оригинальной работе — пищеводная стенка.
Диагностическая молекулярная патология
В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК).
В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно.
Гипермутационные раки (около 15%) имеют высокую частоту мутаций и часто ассоциированы с MSI из-за гиперметилирования промотера гена MLH1 или инактивации ДНК через механизм MMR (13%). Почти все опухоли имеют CpG-фенотип и множество неактивных (silenced) генов из-за гиперметилирования промотера. Малое число опухолей является наследственными и относится к синдрому Линча (Lynch) или соматическим мутациям в MMR. Около 2—3% раков относят к ультрамутационным с чрезвычайно высоким уровнем мутаций, характерной заменой нуклеотидов (C→А), приводящей к наличию мутации, инактивирующей корректирующую функцию экзонуклеазного домена ДНК-реплицирущего фермента POLE (или реже POLD1), что, в свою очередь, приводит к ошибкам при спаривании оснований во время репликации ДНК. Ультрамутационные и гипермутационные часто объединяют в единую группу, поскольку показана достоверно более высокая частота мутаций по сравнению с негипермутационными раками.
Негипермутационные раки (85%) микросателлитно-стабильны и имеют низкую частоту мутаций, однако в них наблюдается высокая частота изменений (увеличение/уменьшение) числа копий соматических генов (SCNA, somatic copy-number alteration) на уровне плеча хромосомы. Гены, которые часто мутированы в негипермутированных раках, — APC (80%), TP53 (60%), KRAS (45%), а также другие (табл. 5).
Таблица 5. Самые частые мутации и локусы изменения числа копий участков хромосом в гипермутационных и негипермутационных раках
Чаще всего данные изменения (табл. 6) находят отражения в WNT-, MAPK- и PI3K-сигнальных путях и в инактивации TGF-β- и p53-ингибиторных путей, что может служить основой для таргетной терапии. WNT-сигнальный путь активируется в 97% гипермутационных раков и в 93% негипермутационных.
Впервые достигнут консенсус по молекулярным подтипам колоректального рака (рис. 4). На основании транскриптомного профиля выделены четыре подтипа (consensus molecular subtype, CMS). Почти все гипермутационные (по генетической классификации) раки относятся к первой категории (CMS1, MSI-immune, 14%). Эти раки характеризуются частыми мутациями гена BRAF, метиляторным фенотипом, низкими SCNA, выраженным иммунным ответом — инфильтрацией CD8+ лимфоцитами, что обусловливает потенциальный ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Остальные микросателлитно-стабильные раки делятся на три подтипа: CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%) и CMS4 (мезенхимальные, 23%). Тем не менее около 13% всех колоректальных раков не укладываются в достигнутый консенсунс, представляют собой раки с переходным фенотипом или внутриопухолевой гетерогенностью и отнесены к неклассифицируемому подтипу (см. рис. 4).
Рис. 4. Геномная и транскриптомная классификации колоректального рака [1].
Выделены биомаркеры с установленным предикторным значением и биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки (см. табл. 6).
Таблица 6. Предиктивные маркеры колоректального рака [1]
Биомаркеры с установленным предикторным значением
RAS-гены, к которым относятся KRAS и NRAS, имеющие терапевтическое значение. По международным рекомендациям подлежат анализу 12, 13, 59, 61, 117 и 146-й кодоны генов KRAS и NRAS, поскольку они коррелируют с устойчивостью к моноклональным антителам к внеклеточному домену EGFR (HER1). Эти антитела (цетуксимаб и панитумумаб) предотвращают димеризацию EGFR и последующее развитие онкогенных сигнальных путей. Почти 50% колоректальных раков имеют мутации гена KRAS и устойчивы к анти-EGFR-терапии, однако оставшиеся 40—60% опухолей с геном KRAS дикого типа хорошо отвечают на данную терапию.
BRAF. Мутации гена BRAF (чаще в районе 600-й аминокислоты, V600E) сопряжены с неблагоприятным прогнозом, используются для исключения синдрома Линча. Есть данные об отсутствии эффекта от анти-EGFR-терапии у пациентов с мутацией V600E.
Микросателлитная нестабильность. Наличие микросателлитной нестабильности — ключевой момент при синдроме Линча. Микросателлитная нестабильность, ассоциированная с геном BRAF дикого типа, является предиктором хорошего прогноза. С терапевтических позиций микросателлитная нестабильность снижает эффект от химиотерапии фторурацилом и является основанием для назначения иммунотерапии опухоли, в том числе блокаторов PD-L1, особенно в тех случаях, когда традиционная терапия не оказала эффекта.
Биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки
Успех PD-1/PD-L1-ингибиторов в лечении микросателлитно-нестабильных раков является обнадеживающим, однако имеет много ограничений в биологии и стадии опухоли.
Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу PI3K и подвержен мутациям в 10—20% случаев колоректального рака, которые затрагивают преимущественно экзоны 9 и 20. В колоректальных раках с геном RAS дикого типа мутации гена PIK3CA ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и плохим ответом на терапию моноклональными антителами к EGFR. С другой стороны, мутация PIK3CA сопряжена с успешной адъювантной терапией ацетилсалициловой кислотой.
c-Met, рецепторная тирозинкиназа часто гиперэкспрессируется в гастроинтестинальных опухолях; аберрантная экспрессия, активация, амплификация и мутация гена MET наблюдаются в некоторых группах колоректального рака и могут являться потенциальными предиктивными маркерами к терапии ингибиторами c-Met.
«Жидкостная биопсия» — анализ периферической крови пациента. Может быть использована в диагностике метастатического колоректального рака и для определения предиктивных маркеров противоопухолевой терапии. Среди всех потенциальных тестов (обнаружение циркулирующих опухолевых клеток, экзосом, внеклеточной ДНК) выявление мутаций в генах (K)RAS и BRAF-мутаций сейчас доступно в некоторых центрах и с большой вероятностью станет широко распространено в ближайшем будущем.
Любопытно отсутствие упоминания о маркерах стволовых клеток и опухолевого микроокружения, которые являются активно развивающимися областями в онкологии и которым посвящено большое количество публикаций.
Нейроэндокринные опухоли. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел и включает:
‒ нейроэндокринную опухоль (NET);
‒ нейроэндокринную карциному (NEC);
‒ смешанную нейроэндокринную/ненейроэндокринную карциному (8154/3), которая ранее именовалась как смешанная аденонейроэндокринная карцинома (8244/3).
Нейроэндокринные опухоли чаще развиваются в прямой кишке, отмечается незначительное увеличение заболеваемости в 1,5 раза за последние 20 лет. Не рекомендовано использовать термин карциноид для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин карциноид исключен. Добавлена новая подрубрика — нейроэндокринная опухоль G3 с кодом, идентичным нейроэндокринной опухоли G2 (8249/3), однако критерии еще не определены.
Заключение
Классификация аденокарцином толстой кишки по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома, веретеноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, добавлены карцинома с саркоматозным компонентом, дискогезивная (poorly cohesive) карцинома и аденомоподобная карцинома. Введены дополнительные характеристики опухоли — опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение, имеющие прогностическое значение. На основании секвенирования генома выделены гипермутационные и негипермутационные раки и на основании транскриптомного профиля CMS1 (раки с MSI, 14%), CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%), CMS4 (мезенхимальные, 23%), а также неклассифицируемый подтип (около 13%).
Работа выполнена в рамках госзадания ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием оборудования, приобретенного по Программе развития ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова до 2020 г.
1 Зона с максимально выраженным процессом, опухолевым почкованием.