Аденокарцинома толстой кишки low grade без признаков dmmr msi h что это
Аденокарцинома толстой кишки
Аденокарцинома толстой кишки – основной гистологический тип опухолей этой локализации. Почти все злокачественные опухоли кишечника по гистологической структуре являются аденокарциномами. Большинство случаев заболевания считаются относительно благоприятными и хорошо поддаются лечению. Исключение составляют высокозлокачественные типы аденокарциномы: муцинозная и перстневидно-клеточная, но они встречаются редко. В клинике СОЮЗ аденокарцинома кишечника лечится на всех стадиях. У многих пациентов операции по удалению опухоли проводятся минимально инвазивными методами.
Причины аденокарциномы толстой кишки
Точные причины аденокарциномы толстой кишки у одного отдельно взятого пациента установить обычно нельзя. Вероятность этого заболевания повышают такие факторы риска:
У многих пациентов аденокарцинома появляется на фоне полипов толстой кишки. Для снижения риска заболевания их необходимо удалять. Риск патологии также увеличивает болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. 5% случаев заболевания развиваются из-за наследственных синдромов.
Симптомы аденокарциномы толстой кишки
При аденокарциноме толстой кишки симптомы могут быть следующими:
Иногда симптомы появляются только на поздних стадиях, после развития осложнений аденокарциномы толстой кишки: желтухи, тяжелых кровотечений, кишечной непроходимости, обструкции мочеточника, перфорации кишечника, перитонита.
Классификация аденокарциномы толстой кишки
Самые важные классификации аденокарциномы толстой кишки – по стадии и степени злокачественности.
По данным гистологического исследования определяется степень дифференцировки аденокарциномы. Они бывают недифференцированными, низко-, умеренно- и высокодифференцированными. Чем выше степень дифференцировки, тем больше ткани опухоли похожи на нормальные, и тем лучше прогноз.
Диагностика аденокарциномы толстой кишки
Так как аденокарцинома кишечника является часто встречающимся онкологическим заболеванием, для раннего выявления этой патологии используется скрининг. Основные варианты скрининга:
Скрининг начинается в 45 лет и заканчивается в 75-85 лет, в зависимости от состояния здоровья и риска рака кишечника.
Методы уточнения стадии заболевания:
Молекулярно-генетические тесты проводятся пациентам, которым планируется медикаментозное лечение аденокарциномы толстой кишки. Образцы опухоли исследуют на мутации RAS, BRAF и микросателлитную нестабильность.
Лечение аденокарциномы толстой кишки
Для лечения аденокарциномы толстой кишки на всех стадиях проводятся хирургические операции. Но выполняются разные вмешательства в разном объеме.
На 0-1 стадиях возможно проведение эндоскопических операций. Врач вводит инструменты в кишечник через прямую кишку, чтобы удалить полип с опухолью или выполнить резекцию (подслизистую диссекцию) слизистой оболочки кишечника.
На 2-3 стадии требуется резекция кишечника. Иногда также выполняется удаление соседних тканей и органов, пораженных онкологическим процессом. У некоторых пациентов возможно лапароскопическое вмешательство по частичному удалению кишечника – более щадящее, обеспечивающее быстрое восстановление и лучший эстетический эффект (меньше шрамов на животе). Лапароскопические операции, к тому же, приводят к образованию меньшего количества спаек, которые в отдаленном периоде могут становиться причиной кишечной непроходимости.
На 4 стадии обычно проводятся циторедуктивные операции. Врач иссекает все видимые опухолевые очаги в брюшной полости. В идеале достигается оптимальная циторедукция – полное отсутствие опухолевых очагов. Если это невозможно, врач стремится по крайней мере удалить все зоны распространения рака диаметром более 1 см.
Дополнительные способы лечения обычно требуются на 3-4 стадии, но иногда также применяются на 2 стадии аденокарциномы толстой кишки. Основные методы:
В запущенных стадиях рака, когда радикальные и циторедуктивные операции невозможны, проводятся паллиативные вмешательства. Они направлены на профилактику или устранение осложнений заболевания. В основном операции проводятся для восстановления проходимости кишечника и предотвращения летальных кровотечений.
Лучевая терапия при аденокарциноме толстой кишки используется редко – в основном для подавления отдаленных метастазов или с целью устранения боли (паллиативная лучевая терапия).
Прогноз при аденокарциноме толстой кишки
При аденокарциноме толстой кишки прогноз относительно благоприятный, если сравнивать с другими онкологическими заболеваниями. При обнаружении рака до появления метастазов (включая формы с распространением на соседние органы) пятилетняя выживаемость больных достигает 90%, а в случае местнораспространенного процесса (метастазы в лимфоузлах) – 70%. Плохой прогноз только у пациентов с отдаленными метастазами – пятилетняя выживаемость не превышает 10-15%.
Куда обратиться при аденокарциноме толстой кишки
Чтобы пройти скрининг, диагностику и лечение аденокарциномы толстой кишки, обратитесь в клинику СОЮЗ. Наши преимущества:
Чтобы пройти лечение аденокарциномы толстого кишечника в клинике СОЮЗ, запишитесь на прием онколога или гастроэнтеролога по телефону или закажите обратный звонок.
Аденокарцинома кишечника
Стадии заболевания
Если поставлена аденокарцинома кишечника, стадии определяются при помощи разных классификаций. Есть более простая – английская, но в российской практике часто используют ту классификацию, которая была установлена еще во времена СССР. Она предполагает, что аденокарцинома кишечника имеет четыре основных стадии с дополнительными вариантами:
Как и в случае с любым другим раком, аденокарцинома толстого кишечника усложняется по мере повышения стадии, поэтому с каждой ступенью требует все более серьезного лечения.
Факторы риска
К серьезным факторам риска относятся полипы толстой кишки, из которых нередко развивается аденокарцинома кишечника. На такую трансформацию влияет множество факторов, например, площадь основания самих полипов, их количество. Наиболее опасны множественные образования.
К факторам риска в плане заболеваний относятся и хронические воспаления толстой кишки, в том числе неспецифический язвенный колит. Такое заболевание, если оно длится около 20 лет, практически в 50% случаев приводит к раку. Под угрозой находятся и люди с болезнью Крона, диффузным семейными полипозом толстой кишки, а также наследственностью – если у родственников была аденокарцинома толстого кишечника или же другие виды рака.
Также есть и другие факторы риска:
Все, перечисленное списком, в отличие от конкретных заболеваний, не становится причиной рака напрямую. Это лишь те факторы, из-за которых аденокарцинома толстого кишечника рискует развиться с большей вероятностью.
Симптомы аденокарциномы кишечника
Рак кишечника аденокарцинома не имеет специфических проявлений, поэтому у него будут общие симптомы:
Опасность заключается в том, что аденокарцинома кишечника имеет проявления, которые очень похожи, например, на геморрой. То есть без участия врача и тщательной диагностики обнаружить у себя такую проблему нельзя. Вот почему при обнаружении любых из перечисленных неспецифических симптомов необходимо обращаться к проктологу.
Диагностика
Диагностика такого рака проводится по нескольким направлениям:
Большое значение для выявления такого типа рака имеют скрининговые исследования. Регулярные дополнительные исследования рекомендуются людям старше 50 лет, а также лицам, у которых были обнаружены геморрой, разные воспалительные заболевания толстой кишки, новообразования другого характера. Также в процессе самого исследования важно дифференцировать разные заболевания и правильно поставить диагноз.
Лечение аденокарциномы кишечника
Когда поставлена аденокарцинома кишки, стадии определены и выявлены все особенности заболевания, назначается лечение.
Хирургическое вмешательство
Если поставлен диагноз аденокарцинома, операция требуется во многих ситуациях. Чаще всего, если опухоль поразила не только слизистый, но и подслизистый слой кишки. При небольших размерах опухоли ее удаление производится через задний проход. Также операция делается одномоментно или поэтапно – второй вариант характерен для тех случаев, когда вторжения метастазов довольно обширны и захватывают другие органы.
Лучевая терапия
Данный метод используют перед хирургическим вмешательством, если опухоль выросла через все слои кишки либо обнаружены метастазы. Курс лучевой терапии занимает несколько дней, после чего делается операция. Также есть ситуации, когда данный вид терапии применяется более длительное время с перерывами, а вопрос об операции решается отдельно.
Химиотерапия
Если обнаружена аденокарцинома кишечника на третьей или четвертой стадии, химиотерапия назначается в виде самостоятельного вида лечения или в комплексе с лучевой терапией. «Химию» проводят как до, так и после хирургического вмешательства. В ряде случаев требуется профилактическая химиотерапия.
Если удалена аденокарцинома кишечника, после операции нужно находиться в больнице под наблюдением врачей. А после лечения пациент еще два года наблюдается у врача каждые 6 месяцев, сдает анализы и проходит обследования. Это нужно для того, чтобы избежать рецидивов, вовремя принять необходимые меры.
Прогнозы
Вначале статьи мы уже вкратце упомянули о прогнозах в зависимости от типа рака (см. «Классификация аденокарциномы кишечника»), но немного уточним этот момент. Если поставлена аденокарцинома кишечника, прогноз зависит как от стадии, так и от особенностей, течения самого заболевания. На самых первых этапах, если рак обнаружен вовремя, процент излечения может достигать 97-99% случаев. Ко второй стадии этот показатель снижается примерно на 7%, а начиная с третьей стадии риски сильно возрастают – излечение происходит в 60-70% случаев.
Однако важно помнить: какой бы ни была стадия, всегда есть индивидуальный фактор. При наличии диагноза аденокарцинома кишечника, прогноз может быть не самым благоприятным, а исход более удачным. Очень многое в лечении зависит и от настроя самого пациента, от его окружения.
Профилактические мероприятия
Профилактика в данном случае максимально простая: чтобы избежать проблем с кишечником, приводящих к раку, нужно правильно питаться, соблюдать питьевой режим, обязательно двигаться и следить за весом. Если среди родственников кто-то болел раком, проконсультируйтесь у специалистов. При отсутствии такой наследственности не забывайте о скрининговых исследованиях, начиная с 50 лет.
Бережно и внимательно относиться к своему здоровью, а также вести здоровый образ жизни – лучшая профилактика. Это не гарантирует того, что аденокарцинома никогда не разовьется, но риски такой проблемы будут намного меньше.
Как записаться к специалисту в онкоцентр «София»
Записаться на прием к специалистам онкологического центра «София» можно на сайте – пациенту необходимо внести в соответствующие поля свое имя, номер телефона и адрес электронной почты. Администраторы клиники совершат ответный звонок после обработки полученных данных.
Специалисты информационной службы клиники готовы ответить на любые вопросы и забронировать удобную для пациентов дату визита по телефону +7(495)995-00-34.
Онкологический центр «София» расположен на территории центрального административного округа Москвы по адресу 2-й Тверской-Ямской переулок, дом 10. Удобная локация позволит пациентам быстро добраться до клиники от станций метро «Маяковская», «Новослободская», «Тверская», «Чеховская» и «Белорусская».
Новообразования толстого кишечника
Опухоли толстого кишечника бывают доброкачественными и злокачественными. Тубулярная аденома толстой кишки и карциноид аппендикса (червеобразного отростка) относятся к доброкачественным новообразованиям. Аденокарцинома толстой кишки представляет собой злокачественное новообразование, которое развивается из клеток железистого эпителия. Это одна из гистологических разновидностей рака толстой кишки.
В Юсуповской больнице определяют наличие новообразований толстого кишечника с помощью современных методов диагностики. Гистологи верифицируют тип опухоли, исследуя под микроскопом образцы тканей, полученных во время биопсии. При наличии тубулярной аденомы толстой кишки проводят описание микропрепарата.
В зависимости от локализации и гистологического типа опухоли, состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний онкологи вырабатывают индивидуальный план лечения пациента. Тяжёлые случаи карциномы толстой кишки обсуждаются на заседании экспертного совета. В его работе принимают участие кандидаты и доктора медицинских наук, врачи высшей категории. Ведущие онкологи Москвы принимают коллегиальное решение о тактике ведения пациента.
Аденокарцинома может развиться из тубулярно-ворсинчатой аденомы толстой кишки с дисплазией. Последовательность «аденома – рак» подтверждена многочисленными исследованиями учёных. Риск развития злокачественных новообразований прямой и ободочной кишки у лиц с аденоматозными полипами в 3–5 раз выше, чем в общей популяции. В связи с высоким риском злокачественной трансформации тубулярной аденомы толстой кишки с дисплазией онкологи Юсуповской больницы проводят их раннюю диагностику и принимают превентивные меры по снижению заболеваемости аденокарциномой толстой кишки.
Гистологические типы аденом толстого кишечника
Выделяют 3 гистологических типа аденом толстой кишки:
Критерием разделения служит соотношение ворсинчатых и тубулярных структур. Тубулярная аденома толстой кишки – что это такое? Микроскопически тубулярная аденома представлена пролиферирующим аденоматозным эпителием. Опухоль состоит, из ветвящихся и значительно извитых железистых трубочек, более длинных, чем в обычной слизистой кишечника. В тубулярной аденоме присутствует не более 25 % ворсинчатой ткани. Тубулярная аденома толстой кишки имеет покрытое слизистой оболочкой основание. Оно представлено соединительной тканью, гладкомышечными клетками и сосудами. тубулярные аденомы имеют ножку и гладкую дольчатую поверхность. Реже они располагаются на широком основании. Совсем редко встречаются стелящиеся тубулярные аденомы, которые слегка выступают над поверхностью слизистой оболочки.
В тубулярно-ворсинчатых аденомах увеличивается количество ворсинок, которые могут определяться как на поверхности полипа, так и внутри крупных желез. Железы удлиняются, приобретают неправильную форму, плотно прилегают друг к другу. Нарастает степень дисплазии эпителия. В тубулярно-ворсинчатой аденоме процентное содержание ворсинчатой ткани варьирует от 25 до 75 %. Опухоль состоит из выраженных долек, имеет небольшие участки с ворсинками или очень мелкими дольками.
Ворсинчатая аденома состоит из тонких пальцевидных выростов соединительной ткани собственной пластинки слизистой оболочки, которые покрыты эпителием. В ворсинчатых аденомах можно встретить небольшое количество желез и 75% ворсинчатого компонента. Макроскопически ворсинчатые аденомы имеют широкое основание и «мохнатую» поверхность. Существует особый гистологический тип аденомы толстого кишечника – зубчатая аденома. Опухоль близка по строению к гиперпластическому полипу, но обладает возможностью малигнизации.
Аденоматозный эпителий относится к разряду неопластического. По этой причине каждая аденома имеет признаки дисплазии разной степени выраженности. Гистологи различают 3 степени дисплазии тубулярной аденомы толстой кишки:
Тубулярная аденома толстой кишки с дисплазией low grade – это низко дифференцированная опухоль. Она может трансформироваться в аденокарциному.
Классификация
Гистологи выделяют следующие виды злокачественных новообразований толстого кишечника:
Железистый рак принято может быть представлен следующими видами карцином толстой кишки: тубулярными, муцинозными, перстневидноклеточными, плоскоклеточными. Тубулярные аденокарциномы, состоят из трубчатых структур. Опухоли этого вида встречаются более чем у 50% пациентов с железистым раком. Они имеют смазанные контуры и небольшие размеры.
Муцинозная аденокарцинома состоит из слизистых компонентов и эпителиальных структур, не имеет очерченных границ. Метастазирует происходит лимфогенным путем. Высокий риск рецидивирования обусловлен нечувствительностью к радиотерапии.
Перстневидноклеточные аденокарциномы характеризуются высокой агрессивностью клинического течения. Большинство пациентов с опухолями данного вида, которые впервые обращаются за врачебной помощью в Юсуповскую больницу, уже имеет метастазы в лимфоузлах и печени. Онкологическое заболевание чаще всего отмечается у молодых пациентов.
Плоскоклеточные аденокарциномы формируются в области заднепроходного канала. Опухоль состоит из плоских эпителиальных клеток. Для клинического течения плоскоклеточных аденокарцином характерен высокий уровень злокачественности. Они часто рецидивируют, прорастают в ткани влагалища мочеточников, мочевого пузыря, и предстательной железы. Порог пятилетней выживаемости при плоскоклеточных аденокарциномах не превышает 30%.
Причины образования
Развитию тубулярной аденомы толстой кишки способствуют нутритивные факторы: высокое содержание жира и низкое – пищевых волокон. Изменения в рационе питания оказывают влияние на вероятность развития аденомы и аденокарциномы. К нарушению пролиферации эпителиальных клеток могут приводить рафинированные жиры. Нутритивные компоненты, которые содержатся во фруктах, овощах и других продуктах, могут регулировать канцерогенез толстой кишки, влиять на прогрессирование аденомы в карциному.
Увеличение размера полипа, количества ворсинок и выраженная дисплазия повышают риск малигнизации аденомы толстой кишки. Согласно статистическим данным, в аденокарциному преобразуется 4,8 % тубулярных, 22,5 % тубулярно ворсинчатых и 40,7% ворсинчатых аденом. Риск трансформации доброкачественных новообразований в злокачественные опухоли возрастает со степенью дисплазии. 5,7 % аденом со слабой степенью дисплазии, 18 % с умеренной степенью дисплазии и 34,5 % с дисплазией тяжелой степени преобразуются в аденокарциному толстой кишки.
Ворсинчатые, тубулярно-ворсинчатые аденомы и аденомы больше 1 см увеличивают риск последующего развития аденокарциномы толстой кишки. Этот риск выше у пациентов с множественными полипами.
Симптомы и диагностика
Большинство аденом толстого кишечника клинически не проявляют себя. Их обнаруживают случайно при скрининговых исследованиях или осмотрах по поводу жалоб, которые не связаны с ними. Иногда аденомы вызывают значительные кровотечения или приводят к хронической анемии вследствие длительной скрытой потери крови. Крупные аденомы прямой кишки могут сопровождаться тенезмами, выделением слизи. Продукция слизи в большом объеме вызывает нарушения электролитного баланса. Дистальные аденомы прямой кишки могут выпадать через заднепроходное отверстие.
Врачи Юсуповской больницы выявляют аденомы толстой кишки с помощью ректороманоскопии и колоноскопии. Аденома толстого кишечника чаще имеет вид полипа, расположенного на широком основании или связанного со стенкой кишки ножкой. Её длина ножки зависит от темпа роста локализации полипа. Быстро растущие аденомы имеют широкое основание. Медленно растущие расположены на ножке, которая образуется в результате перистальтики и вытяжения полипа перистальтической волной.
Некоторые аденомы толстой кишки имеют углублённый или плоский вид. Они не возвышаются над поверхностью слизистой оболочки. Визуально определить их можно по изменению цвета, структуры слизистой, отсутствию капиллярной сети. В Юсуповской больнице применяют простой и эффективный метод их идентификации – хромоскопию с индигокармином.
Тактика ведения пациентов
Когда при проведении ректороманоскопии проктологи Юсуповской больницы обнаруживают небольшой полип, размер которого не превышает 1см, выполняют биопсию. Если морфологически верифицируется аденома, проводят колоноскопию для выявления возможных синхронных поражений в проксимальных отделах ободочной кишки. При этом дистальную аденому, выявленную ранее, удаляют. Колоноскопию выполняют даже в том случае, когда при ректороманоскопии выявляют тубулярную аденому толстой кишки небольших размеров.
Если при ректороманоскопии врачи обнаруживают полип размером 1см и более, выполнять биопсию нет необходимости. Новообразование удаляют во время колоноскопии, которую проводят на предмет выявления синхронных опухолевых поражений в верхних отделах толстой кишки. При выявлении неопухолевого полипа (гиперпластического, воспалительного), в последующем наблюдении за ним нет необходимости.
После тотальной колоноскопии и удаления всех полипов последующую колоноскопию проводят через 3 года. При неполном удалении полипа, удалении больших аденом на широком основании, множественных полипов последующие колоноскопии проводят в более ранние сроки. Если при проведении контрольной колоноскопии не обнаруживают новых аденом, интервал наблюдения увеличивают до пяти лет.
При наличии больших полипов на широком основании, при эндоскопическом удалении которых высок риск осложнений, выполняют хирургическое вмешательство с лапаротомного доступа. После полного эндоскопического удаления аденоматозных полипов с тяжелой дисплазией) нет необходимости в дополнительном обследовании или лечении пациентов. Последующую колоноскопию выполняют в течение трёх лет. Если не обнаруживают новых аденом, интервал наблюдения увеличивают до 5 лет.
После эндоскопического удаления аденоматозного полипа с признаками злокачественной опухоли дальнейшую тактику определяют на основании прогностических критериев. Если эндоскопист убеждён, что полип был полностью удалён, при морфологическом исследовании выявлена высокодифференцированная или умеренно дифференцированная аденокарцинома, не было инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды, не обнаружено злокачественных клеток в краях резекции, эндоскопическая полипэктомия считается радикальной. Когда отсутствует уверенность в полном удалении аденомы, при морфологическом исследовании выявлена низкодифференцированная аденокарцинома, присутствует инвазия в лимфатические или кровеносные сосуды, обнаружены злокачественные клетки в краях резекции, пациенту проводят оперативное хирургическое вмешательство в связи с высоким риском резидуальной аденокарциномы и метастазов в регионарные лимфоузлы.
При наличии признаков кишечного дискомфорта, причиной которого может быть тубулярная или тубулярно ворсинчатая аденома толстой кишки, высокодифференцированная или низкодифференцированная аденокарцинома, карциноид червеобразного отростка, обращайтесь к онкологам клиники. Вас запишут на приём к врачу Юсуповской больницы. Вы получите консультацию ведущих проктологов, онкологов в удобное для вас время. Своевременное излечение от аденомы толстой кишки предотвращает развитие аденокарциномы.
Аденокарцинома толстой кишки low grade без признаков dmmr msi h что это
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание)
Журнал: Архив патологии. 2020;82(3): 38-46
Олейникова Н. А., Мальков П. Г., Данилова Н. В. Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание). Архив патологии. 2020;82(3):38-46.
Oleynikova N А, Mal’kov P G, Danilova N V. Changes in the classification of malignant colon epithelial neoplasms. (WHO, 2019, 5th edition). Arkhiv Patologii. 2020;82(3):38-46.
https://doi.org/10.17116/patol20208203138
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
В настоящее время классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (код МКБ-О: 8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3). В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, «опухолевого почкования» (tumor budding) и характер иммунного окружения. В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК). В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел. Не рекомендовано использовать термин «карциноид» для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин «карциноид» исключен.
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новая классификация опухолей толстой и прямой кишки WHO 2019, 5-е издание [1] выглядит довольно стройной, чрезвычайно краткой и включает только эпителиальные новообразования, разделенные на две группы: доброкачественные и злокачественные новообразования. Наша публикация посвящена классификации злокачественных новообразований (табл. 1). Ранее входившие в классификацию мезенхимальные опухоли и лимфомы из классификации исключены и вынесены в отдельный раздел.
Таблица 1. Новая классификация злокачественных опухолей ободочной и прямой кишки
Примечание. *NOS — not otherwise specified (без дополнительных уточнений).
Частота возникновения колоректального рака стремительно растет и регистрируется преимущественно в странах с высоким доходом, причем отмечается тенденция к развитию заболевания в молодом возрасте. В 2018 г. заболеваемость колоректальным раком занимала 2 место в мире у женщин и 3 место у мужчин [1].
Аденокарциномы
Морфологическая классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3).
Карцинома с саркоматозным компонентом. Характеризуется недифференцированными фокусами с наличием саркомоподобных признаков, таких как веретеноклеточный компонент или рабдоидные фигуры. Прогноз крайне неблагоприятный. Как правило, опухоли имеют большой размер, рабдоидные клетки с яркими внутрицитоплазматическими рабдоидными тельцами. Опухолевые клетки часто разрознены и заключены в миксоидный матрикс. Могут встречаться плеоморфные гигантские или веретеновидные клетки наряду с фокусами железистой дифференцировки. Характерно отсутствие ядерного окрашивания при иммуногистохимическом определении SMARCB1 (INI1).
Аденомоподобная карцинома. Ранее называлась «ворсинчатая», или «инвазивная папиллярная аденокарцинома», представляет собой инвазивную аденокарциному, в которой более 50% «инвазивных зон» (дословный перевод) похожи на ворсинчатые структуры аденомы с дисплазией low-grade. Характеризуется высокой частотой мутаций в гене KRAS и благоприятным прогнозом. Диагноз с помощью биопсии труден.
Зубчатая аденокарцинома. Критерии постановки диагноза не изменились. Частота встречаемости 10—15% от всех колоректальных раков. Морфология опухоли должна быть похожа на зубчатые образования с наличием зубчатого просвета, возможен муцинозный компонент. Опухолевые клетки имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Критерии этого подтипа весьма условны, поскольку при различных степенях дифференцировки и выраженности клеточной атипии оценить наличие зубчатого просвета и его «истинность» крайне затруднительно. Однако по сравнению с предыдущим изданием принципиально новых диагностических критериев или маркеров не добавлено.
Дискогезивная (poorly cohesive) аденокарцинома. Описание и критерии постановки не приведены, несмотря на ее наличие в классификации. Учитывая общий с перстневидно-клеточной аденокарциномой код МКБ-О (8490/3), отсутствие критериев нельзя считать критичным, однако с практической точки зрения неясно, в каких случаях пользоваться данной рубрикой. Такие опухоли ранее описаны при раке желудка, для колоректального рака этот подтип введен впервые. Смеем предположить, что критерии для толстой кишки те же, что и для желудка: изолированные или сгруппированные в мелкие кластеры опухолевые клетки, которые могут быть не только перстневидными, но и напоминать гистиоциты, лимфоциты, плеоморфные с резко атипичным ядром или ярко выраженной эозинофильной цитоплазмой и выраженной стромальной реакцией.
Аденоплоскоклеточная карцинома по-прежнему осталась в классификации и описана как редкий (частота менее 0,1%) тип, сочетающий в себе признаки аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы (рис. 1).
Рис. 1. Аденоплоскоклеточный рак толстой кишки.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Авторы по-прежнему настоятельно рекомендуют оценивать степень злокачественности по двухступенчатой шкале — low- и high grade по самому злокачественному компоненту, а не по степени дифференцировки опухоли (G1, G2, G3). Основные востребованные критерии колоректального рака [1]:
‒ степень дифференцировки: Low/High;
‒ глубина инвазии (по TNM);
‒ наличие (лимфо)васкулярной инвазии: интрамуральная сосудистая, экстрамуральная сосудистая инвазия, лимфатическая инвазия;
‒ периневральный рост: есть / нет;
‒ край резекции (проксимальный, дистальный, хирургический): позитивный, негативный, расстояние в сантиметрах;
‒ качество образцов краев резекции;
‒ количество выявленных лимфатических узлов;
‒ количество лимфатических узлов с метастазами;
‒ наличие ответа на терапию: есть (частичный или полный) / нет;
‒ микросателлитный статус/наличие белков системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6,м PMS2): микросателлитно-стабильная, микросателлитно-нестабильная; окрашивание с белками системы репарации ДНК отсутствует или присутствует;
‒ статус опухолевого почкования;
‒ наличие/отсутствие соответствующих мутаций.
В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, опухолевого почкования (tumor budding) и характер иммунного окружения [2]. Все эти параметры, за исключением последнего, ассоциированы с плохим прогнозом, а иммунное окружение — с благоприятным (табл. 2). Также важно отмечать наличие позитивных/негативных краев резекции (проксимального, дистального и края резекции клетчатки) — считается положительным, если расстояние между опухолью и краем резекции менее 1 мм. В стадировании колоректального рака принципиальных изменений не выявлено, кроме введения новой подрубрики M1c — наличие метастазов на брюшине независимо от поражения соседних органов (ранее эти случаи кодировались M1b).
Таблица 2. Гистологические прогностические факторы колоректального рака [1]
Примечание. *HR — hazard ratio — соотношение рисков,**CI — confidence interval — доверительный интервал.
В новую классификацию введены дополнительные характеристики опухоли: опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение. В тексте 5-го издания подробных инструкций к определению данных параметров не приводится, однако указаны ссылки на релевантные источники, которые рекомендуется использовать.
Консенсус «International Tumor Budding Consensus Conference» в марте 2015 г. в Бостоне [3] определил опухолевое почкование (tumor budding) как единичные клетки или как кластеры не более чем из 4 клеток (5 клеток и более именуются плохо дифференцированными кластерами), которые находятся в инвазивном крае опухоли и расцениваются как независимый прогностический фактор колоректального рака. Отмечено, что опухолевое почкование должно быть оценено на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, при всех возможных вариантах, за исключением случаев с выраженным перитуморальным воспалением и фрагментацией желез; в некоторых случаях следует проводить иммуногистохимическое типирование. В дооперационных биопсиях следует использовать метод горячей точки (hotspot 1 ). В операционном материале может быть использован как метод hotspot, так и подсчет на 10 полях зрения. Инвазивный край с формированием опухолевых почек (budding) и плохо дифференцированных кластеров в общую оценку степени злокачественности опухоли не включаются, так как являются отдельным прогностическим фактором.
Таблица 3. Нормализация количества опухолевых почек для разных типов микроскопов [4, 5]
Метод определения количества опухолевых почек «hotspot» включает в себя следующие этапы (рис. 2):
1) выбор микропрепарата с наибольшей глубиной инвазии;
2) обзорный просмотр препарата при об. ×10 для определения горячей точки, hotspot — на 10 полях зрения вдоль инвазивного края в операционном материале (см. рис. 2, а) и на всех полях зрения вдоль инвазивного края при pT1-эндоскопическом материале (см. рис. 2, б);
Рис. 2. Иллюстрация к методу определения опухолевых почек «hotspot».
Описание рисунков приводится в тексте.
3) подсчет опухолевых почек в выбранной области (hotspot) при об. ×20 (рис. 3);
4) нормализация опухолевых почек по формуле с учетом коэффициента пересчета из табл. 3.
Рис. 3. Опухолевые почки (tumor budding) в инвазивном крае опухоли.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Формула подсчета опухолевых почек:
где Bd — budding, опухолевые почки на площадь 0,785 мм 2 ; N — количество почек, подсчитанное при об. ×20; F — коэффициент пересчета (см. табл. 3).
Полученное значение Bd стандартизовано:
Bd1 2 2 (Low grade) — 0—4 почки;
Bd2 (Intermediate) — 5—9 почек;
Bd3 (High grade) — 10 почек и более.
В некоторых гистологических подтипах колоректального рака (муцинозном, перстневидно-клеточном, медуллярном и микропапиллярном) оценку опухолевых почек следует проводить с осторожностью:
— в муцинозных и перстневидно-клеточных карциномах опухолевые почки, расположенные в озерах слизи, считать не следует;
— в медуллярной карциноме в зоне выраженного воспалительного инфильтрата разрозненные опухолевые клетки не отличаются от истинных опухолевых почек, поэтому считать их следует с большой осторожностью;
— в микропапиллярной карциноме не следует в подсчет опухолевых почек включать плохо дифференцированные кластеры (5 клеток и более);
— во всех типах аденокарцином фрагментация желез в зоне выраженного (часто нейтрофильного) воспалительного инфильтрата также может быть с трудом отличима от опухолевых почек.
В случаях, когда точное количество опухолевых почек не может быть посчитано, в Заключении следует писать: «опухолевые почки не могут быть оценены», с последующим пояснением. В материале резекций прямой кишки по поводу рака после неоадъювантной терапии опухолевые почки не следует считать, поскольку в этих случаях их прогностическое значение не доказано.
Опухолевое почкование имеет доказанное прогностическое значение в трех ситуациях:
1) в случаях эндоскопических резекций pT1-раков, когда опухолевое почкование ассоциировано с метастазами в лимфатические узлы, показана хирургическая резекция;
2) у пациентов со II стадией, когда опухолевое почкование ассоциировано с короткой безрецидивной выживаемостью, целесообразна адъювантная терапия;
3) при оценке статуса опухолевого почкования в пред- операционной биопсии, что может помочь пациенту в выборе неоадъювантной терапии и потенциально предсказать регрессию опухоли.
Наличие иммунного микроокружения ассоциировано с лучшим прогнозом и микросателлитной нестабильностью (как независимым от прогноза фактором). Иммунное окружение следует оценивать по опухольинфильтрирующим лимфоцитам и тканевой реакции, подобной болезни Крона (Crohn) [2]:
— тканевая реакция, подобная болезни Крона, — более 3 лимфоидных фолликулов в фокусе выраженной воспалительной реакции;
— опухольинфильтрирующие лимфоциты (TILs) — наличие лимфоцитов (но не гранулоцитов) строго между опухолевыми клетками, считается на 5 полях зрения при об. ×40, среднее значение TILs вычисляется как общее количество лимфоцитов, деленное на 5.
Показано, что среднее число более 2 TILs в поле зрения и выраженная тканевая реакция, подобная болезни Крона, являются независимыми благоприятными прогностическими факторами. Другая известная схема подсчета TILs, основанная на рекомендациях International TILs Working Group, была предложена Y. Iseki и соавт. [6], однако в официальной классификации она не упоминается.
Для оценки опухолевого ответа на терапию предлагается использовать любую из нижеприведенных шкал оценки (табл. 4).
Таблица 4. Сравнительная характеристика систем оценки ответа опухоли на терапию [7, 8]
Примечание. AJCC — American Joint Committee on Cancer; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; * — в оригинальной работе — пищеводная стенка.
Диагностическая молекулярная патология
В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК).
В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно.
Гипермутационные раки (около 15%) имеют высокую частоту мутаций и часто ассоциированы с MSI из-за гиперметилирования промотера гена MLH1 или инактивации ДНК через механизм MMR (13%). Почти все опухоли имеют CpG-фенотип и множество неактивных (silenced) генов из-за гиперметилирования промотера. Малое число опухолей является наследственными и относится к синдрому Линча (Lynch) или соматическим мутациям в MMR. Около 2—3% раков относят к ультрамутационным с чрезвычайно высоким уровнем мутаций, характерной заменой нуклеотидов (C→А), приводящей к наличию мутации, инактивирующей корректирующую функцию экзонуклеазного домена ДНК-реплицирущего фермента POLE (или реже POLD1), что, в свою очередь, приводит к ошибкам при спаривании оснований во время репликации ДНК. Ультрамутационные и гипермутационные часто объединяют в единую группу, поскольку показана достоверно более высокая частота мутаций по сравнению с негипермутационными раками.
Негипермутационные раки (85%) микросателлитно-стабильны и имеют низкую частоту мутаций, однако в них наблюдается высокая частота изменений (увеличение/уменьшение) числа копий соматических генов (SCNA, somatic copy-number alteration) на уровне плеча хромосомы. Гены, которые часто мутированы в негипермутированных раках, — APC (80%), TP53 (60%), KRAS (45%), а также другие (табл. 5).
Таблица 5. Самые частые мутации и локусы изменения числа копий участков хромосом в гипермутационных и негипермутационных раках
Чаще всего данные изменения (табл. 6) находят отражения в WNT-, MAPK- и PI3K-сигнальных путях и в инактивации TGF-β- и p53-ингибиторных путей, что может служить основой для таргетной терапии. WNT-сигнальный путь активируется в 97% гипермутационных раков и в 93% негипермутационных.
Впервые достигнут консенсус по молекулярным подтипам колоректального рака (рис. 4). На основании транскриптомного профиля выделены четыре подтипа (consensus molecular subtype, CMS). Почти все гипермутационные (по генетической классификации) раки относятся к первой категории (CMS1, MSI-immune, 14%). Эти раки характеризуются частыми мутациями гена BRAF, метиляторным фенотипом, низкими SCNA, выраженным иммунным ответом — инфильтрацией CD8+ лимфоцитами, что обусловливает потенциальный ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Остальные микросателлитно-стабильные раки делятся на три подтипа: CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%) и CMS4 (мезенхимальные, 23%). Тем не менее около 13% всех колоректальных раков не укладываются в достигнутый консенсунс, представляют собой раки с переходным фенотипом или внутриопухолевой гетерогенностью и отнесены к неклассифицируемому подтипу (см. рис. 4).
Рис. 4. Геномная и транскриптомная классификации колоректального рака [1].
Выделены биомаркеры с установленным предикторным значением и биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки (см. табл. 6).
Таблица 6. Предиктивные маркеры колоректального рака [1]
Биомаркеры с установленным предикторным значением
RAS-гены, к которым относятся KRAS и NRAS, имеющие терапевтическое значение. По международным рекомендациям подлежат анализу 12, 13, 59, 61, 117 и 146-й кодоны генов KRAS и NRAS, поскольку они коррелируют с устойчивостью к моноклональным антителам к внеклеточному домену EGFR (HER1). Эти антитела (цетуксимаб и панитумумаб) предотвращают димеризацию EGFR и последующее развитие онкогенных сигнальных путей. Почти 50% колоректальных раков имеют мутации гена KRAS и устойчивы к анти-EGFR-терапии, однако оставшиеся 40—60% опухолей с геном KRAS дикого типа хорошо отвечают на данную терапию.
BRAF. Мутации гена BRAF (чаще в районе 600-й аминокислоты, V600E) сопряжены с неблагоприятным прогнозом, используются для исключения синдрома Линча. Есть данные об отсутствии эффекта от анти-EGFR-терапии у пациентов с мутацией V600E.
Микросателлитная нестабильность. Наличие микросателлитной нестабильности — ключевой момент при синдроме Линча. Микросателлитная нестабильность, ассоциированная с геном BRAF дикого типа, является предиктором хорошего прогноза. С терапевтических позиций микросателлитная нестабильность снижает эффект от химиотерапии фторурацилом и является основанием для назначения иммунотерапии опухоли, в том числе блокаторов PD-L1, особенно в тех случаях, когда традиционная терапия не оказала эффекта.
Биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки
Успех PD-1/PD-L1-ингибиторов в лечении микросателлитно-нестабильных раков является обнадеживающим, однако имеет много ограничений в биологии и стадии опухоли.
Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу PI3K и подвержен мутациям в 10—20% случаев колоректального рака, которые затрагивают преимущественно экзоны 9 и 20. В колоректальных раках с геном RAS дикого типа мутации гена PIK3CA ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и плохим ответом на терапию моноклональными антителами к EGFR. С другой стороны, мутация PIK3CA сопряжена с успешной адъювантной терапией ацетилсалициловой кислотой.
c-Met, рецепторная тирозинкиназа часто гиперэкспрессируется в гастроинтестинальных опухолях; аберрантная экспрессия, активация, амплификация и мутация гена MET наблюдаются в некоторых группах колоректального рака и могут являться потенциальными предиктивными маркерами к терапии ингибиторами c-Met.
«Жидкостная биопсия» — анализ периферической крови пациента. Может быть использована в диагностике метастатического колоректального рака и для определения предиктивных маркеров противоопухолевой терапии. Среди всех потенциальных тестов (обнаружение циркулирующих опухолевых клеток, экзосом, внеклеточной ДНК) выявление мутаций в генах (K)RAS и BRAF-мутаций сейчас доступно в некоторых центрах и с большой вероятностью станет широко распространено в ближайшем будущем.
Любопытно отсутствие упоминания о маркерах стволовых клеток и опухолевого микроокружения, которые являются активно развивающимися областями в онкологии и которым посвящено большое количество публикаций.
Нейроэндокринные опухоли. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел и включает:
‒ нейроэндокринную опухоль (NET);
‒ нейроэндокринную карциному (NEC);
‒ смешанную нейроэндокринную/ненейроэндокринную карциному (8154/3), которая ранее именовалась как смешанная аденонейроэндокринная карцинома (8244/3).
Нейроэндокринные опухоли чаще развиваются в прямой кишке, отмечается незначительное увеличение заболеваемости в 1,5 раза за последние 20 лет. Не рекомендовано использовать термин карциноид для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин карциноид исключен. Добавлена новая подрубрика — нейроэндокринная опухоль G3 с кодом, идентичным нейроэндокринной опухоли G2 (8249/3), однако критерии еще не определены.
Заключение
Классификация аденокарцином толстой кишки по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома, веретеноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, добавлены карцинома с саркоматозным компонентом, дискогезивная (poorly cohesive) карцинома и аденомоподобная карцинома. Введены дополнительные характеристики опухоли — опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение, имеющие прогностическое значение. На основании секвенирования генома выделены гипермутационные и негипермутационные раки и на основании транскриптомного профиля CMS1 (раки с MSI, 14%), CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%), CMS4 (мезенхимальные, 23%), а также неклассифицируемый подтип (около 13%).
Работа выполнена в рамках госзадания ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием оборудования, приобретенного по Программе развития ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова до 2020 г.
1 Зона с максимально выраженным процессом, опухолевым почкованием.