Амиодарон кордарон в чем разница

Спорные вопросы антиаритмической терапии больных с фибрилляцией предсердий

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы движемся дальше. Профессор Дощицин Владимир Леонидович расскажет о спорных вопросах антиаритмической терапии больных с фибрилляцией предсердий.

Владимир Леонидович Дощицин, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые коллеги, вопрос лечения, именно антиаритмической терапии фибрилляции предсердий имеет довольно много противоречий.

Начнем с того, что среди всех аритмий фибрилляция предсердий является одной из самых важных. Мало того, что это одна из частых аритмий, и ее распространенность среди лиц пожилого возраста и старческого достигает 10%. Но плюс к этому, это еще и клинически очень значимая аритмия, ухудшающая как правило качество жизни больных и ухудшающая прогноз, то есть относится к потенциально злокачественным аритмиям. Прежде всего, наибольшая ее опасность заключается в том, что способствует развитию тромбоэмболий различных. В основном, это мозговые эмболии, но это могут быть эмболии и почечных, и кишечных сосудов, сосудов нижних конечностей, и даже легочных. Известно, что мерцательная аритмия увеличивает риск тромбоэмболий в 5 раз при неревматических заболеваниях, а при ревматических пороках – в 20 раз.

Очень важный вопрос о классификации этой аритмии. Причем он имеет свои весьма дискутабельные стороны, и в то же время это важный вопрос, потому что классификация, определение формы аритмии влияет на тактику ведения этих больных.

На слайде представлена существующая с 2010-го года классификация Европейского общества кардиологов, которая менялась на протяжении ряда лет из года в год. Один из спорных моментов: как отличить две транзиторные формы аритмии, персистирующую, и пароксизмальную? Сейчас в последние годы по инициативе Европейского кардиологического общества признается основной критерий – это длительность эпизода аритмии: менее 7 суток – это пароксизмальная. Более 7 суток – это персистирующая. В прежние годы, да и сейчас остается вопрос: имеет ли значение возможность спонтанного купирования эпизода? Если эпизод аритмии проходит самостоятельно, то это как бы свойственно пароксизмальной форме. Если он самостоятельно не проходит, то это форма персистирующая (напоминаю, лечатся они по-разному). Согласно последнего варианта классификации, с которым, к сожалению, не все согласны сейчас, не везде, все-таки основной критерий – это временной. Пароксизмальная форма – менее 7 суток. Важно, что в большинстве случаев это менее 48 часов, то есть двух суток, потому что там тактика ведения несколько отличается от более длительных эпизодов. А персистирующая форма – более недели, и неважно, прошла ли она сама или она купирована каким-то способом.

С 2010-го года предложено выделение такой формы – длительно персистирующая форма, которая может длиться много месяцев и даже больше года, но однако допускает тактику устранения аритмии, если удалось повлиять на причину – обычно это тогда бывает. Так вот тогда, если, например, удалось скоррегировать хирургически клапанный порок, то тогда возникает вопрос о возможности восстановления синусового ритма даже при длительных аритмиях, более года. Так вот, такая аритмия все еще может называться персистирующей, а не перманентной. А вот перманентная форма – это такая, когда мы уже не говорим о возможности восстановления ритма и не пытаемся этого сделать, даже если она меньше года длится. То есть практически даже полгода или до одного года, но мы не говорим о возможности восстановления ритма, то мы эту форму аритмии называем перманентной, постоянной.

В принципе, когда мы говорим о возможности воздействия на ритм сердца у больных с аритмией, мы имеем в виду возможность двух подходов, двух стратегий или тактик ведения больных. Первая тактика называется ритм-контроль – восстановление и удержание синусового ритма. Вторая тактика не направлена на восстановление и удержание синусового ритма, а направлена главным образом, на улучшение качества жизни, для чего необходимо, прежде всего, поддержание нормальной частоты сердечных сокращений при наличии аритмии, и, естественно, борьба с тромбоэмболиями при обеих тактиках.

Большое число рандомизированных исследований не дали убедительных доказательств преимущества одной из этих тактик перед другой. Тут очень важный момент, потому что когда мы говорим о необходимости, например, проведении абляции – радиочастотной абляции предсердий, то есть эта тактика непременного удержания синусового ритма. То есть мы должны помнить, что сегодня пока еще нет убедительных доказательств того, что применив эту тактику мы увеличим количество жизней. То есть основная конечная точка – это улучшение прогнозов больных. Вот таких доказательств пока нет, хотя всем совершенно очевидно, что синусовый ритм – это лучше, чем фибрилляция предсердий, что существенно улучшается качество жизни, если удается удержать синусовый ритм, и уже только поэтому это стоит делать, и тем не менее, мы тактику выбираем.

Вашему вниманию предлагаются основные моменты, от которых зависит выбор тактики ведения. Я бы хотел начать с конца, потому что они расположены по возрастающей значимости:

Субъективная переносимость аритмии пациентом. Хочет ли больной восстанавливать синусовый ритм, как он себя чувствует? Ведь в одном случае пациент, грубо говоря, берет врача за горло и требует, чтобы ритм восстановили. А в другом случае, он говорит, что ничего этого не хочет и хочет, чтобы его оставили в покое и не предпринимали никаких активных вмешательств. И этот момент оказывает очень существенное влияние на выбор тактики.

Возможность воздействия на причину аритмии. Например, активный тиреотоксикоз. Если мы не можем воздействовать на этот фактор, то очень маловероятно, что нам удастся эффективно нормализовать и удержать ритм сердца.

Третий момент – риск «нормализационных» тромбоэмболий. То есть возможность тромбоэмболических осложнений при восстановлении синусового ритма. Проще говоря, есть, например, тромбы в предсердии. Если они есть, то мы просто не имеем права пытаться восстановить синусовый ритм, потому что при восстановлении синусового ритма увеличивается риск «нормализационных» тромбоэмболий. То есть мы сначала должны растворить эти тромбы, а потом уже думать о восстановлении синусового ритма.

Следующий момент – какой ценой можно восстановить и удержать ритм. В одном случае, для этого достаточно таблетки в кармане. В другом случае – приходится делать электроимпульсную терапию, давать длительную и больших дозах медикаментозную терапию, и так далее. То есть приходится решать вопрос, что хуже: аритмия или ее лечение.

Выраженность органических изменений сердца, выраженность явлений сердечной недостаточности, и так далее.

Все эти моменты, которые мы оцениваем, выбирая тактику ведения больного с аритмией. Но тем не менее мы помним, что синусовый ритм – это лучше, чем аритмия. И если есть возможность, то надо восстанавливать синусовый ритм. Какие есть возможности?

Современные рекомендации Европейского общества кардиологов, какие препараты рекомендуются в первую очередь для восстановления синусового ритма. Обратите внимание, это европейские рекомендации – тут из пяти названных препаратов, трех у нас нет, они не зарегистрированы в нашей стране, хотя они названы и переведены, и даны эти рекомендации. Но вот Вернакалант – да, эффективный препарат, хорошо купирует аритмию, но пока еще у нас не зарегистрирован, будет или нет и когда будет – неизвестно. Ибутилид – тоже давно существует, но мы им не располагаем в широкой практике, так же как и Флекаинид. Из названных в рекомендациях препаратов значатся только два – это Амиодарон, (Кордарон) и Пропафенон (Пропанорм). Причем, Амиодарон, в основном, применяется внутривенно. Пероральный Амиодарон менее удобен, скажем так, и менее эффективен, чем внутривенный. А Пропафенон пока еще внутривенная форма не доступна, и, в основном, применяется внутрь.

Вот реально, что мы имеем у нас в стране. Доказана эффективность, так сказать, препаратов первого ряда – это Пропанорм и Кордарон. Существуют еще более старые препараты, но они менее эффективны и более токсичны – это Новокаинамид и Хинидин. И третьи – это те препараты, которые доказаны, что они малоэффективны. Они используются, но не для этой цели, не для купирования – это Дигоксин и Соталол.

Надо сказать, что если сравнивать препараты III класса ( Кордарон) и I класса (Флекаинид, Амиодарон), то согласно данным рандомизированных исследований (здесь представлен метаанализ 9 исследований) по сравнительной эффективности Кордарона и Пропанорма, и Пропафенон, Флекаинид. (Пропафенон, Флекаинид красным обозначен). Оказывается, что согласно данным этих исследований препараты IС класса оказываются более эффективны, чем препарат III класса Кордарон.

За рубежом очень широко распространена эта тактика, «таблетка в кармане». У нас врачи менее охотно ее используют, может быть потому, что об этом как-то меньше говорят. И врачу, например, по скорой помощи неудобно давать пероральную таблетку – некогда ждать. Также как и между прочим врачу скорой помощи некогда ждать, пока подействует таблетка в течение нескольких часов – гораздо проще ввести препарат, имеющийся в наличии внутривенно. А из имеющихся в наличии у нас есть только Новокаинамид и Кордарон. Но тем не менее если в стационаре подобран Пропанорм, например, или другой препарат, который купирует пароксизм перорально, то больному, это, конечно, выгоднее, если его научат купировать пароксизмы в домашних условиях. Для этого существует основная схема. Справа: однократный прием трех или четырех таблеток Пропанорма. Эффективность этого способа применения, которая оценивается в течение 4-6 часов, составляет более 80% по данным итальянских авторов.

Но есть еще такая ситуация, когда мы по какой-то причине опасаемся сразу давать такую большую дозу: 450-600 миллиграмм и даем сначала маленькую дозу. Здесь написано: первый прием 300 миллиграмм, то есть 2 таблетки. И если это не поможет, то через час еще одна таблетка. Я должен здесь заметить, что безопаснее сначала дать пробную дозу: не две таблетки, а одну. То есть поменять местами – первый прием 150, это как бы пробный прием. Эта доза редко купирует ритм, но это проверка на переносимость. И если больной хорошо переносит, то тогда через час и можно дать 300 миллиграмм. А уже подействует (в сумме будет 450 миллиграмм), и если не поможет, то следующий прием через несколько часов может быть еще 150 миллиграмм, то есть будет 600 миллиграмм. Эффективность такой схемы достигает 60%.

Спорные вопросы тактики профилактической терапии. Профилактика рецидивов фибрилляции предсердий – тоже очень больной вопрос. Вот европейские рекомендации, которые, собственно, в настоящее время действуют. 5 препаратов названы: Амиодарон, Пропафенон, Соталол – это то, что имеется у нас; и Флекаинид, которого у нас пока нет. Также Дронедарон, который был, но сейчас по ряду причин его применение свернуто, заторможено, не рекомендовано, то есть по меньшей мере требует дальнейшего изучения, можно его применять или нет. У нас реально есть три: Кордарон, Пропафенон (Пропанорм) и Соталекс. Слева показаны три препарата, которые доказаны многочисленными международными рандомизированными исследованиями. Но есть еще менее изученные препараты, которые у нас достаточно широко применяются – это Этацизин, Аллапинин. Дизопирамид раньше применялся, сейчас из-за его токсических свойств он применяется очень мало.

Как ни странно более всего применяется на сегодняшний день Кордарон, так как он относится все-таки к наиболее эффективным препаратам. Но тем не менее он является и наиболее токсичным. То есть у него наибольшая частота нежелательных эффектов. Причем, в основном, нас беспокоят органотосичные эффекты: поражение щитовидной железы, поражение легких, печени, а кроме того – это фотодерматоз, кератопатия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, удлинение интервала QT и проаритмогенное действие, связанное с этим. То есть общая частота побочных действий при длительном приеме Кордарона превышает 33%, то есть у каждого третьего.

В связи с этим надо отметить, что препараты I класса меньше дают частоту побочных эффектов, но их использовать опасаются, основываясь на результатах CAST-1 и CAST-2, согласно которым острый период инфаркта миокарда и наличие сердечной недостаточности являются противопоказаниями для применения препаратов этого класса. Эти исследования вызывали большую озабоченность и опасение применять эффективные и малотоксичные препараты I класса для лечения больных, профилактики фибрилляции предсердий у больных с органическими изменениями сердца.

Надо сказать, что ретроспективный метаанализ этих же, и других исследований показал, что если, например, к препаратам первого класса добавляются бета-блокаторы, то вероятность побочных эффектов существенно уменьшается, то есть вероятность проаритмогенного эффекта. Если желудочковые аритмии и фибрилляция предсердий подавляются малыми дозами препаратов первого класса, то это тоже улучшает прогноз, увеличивает шансы больного на выживание. В связи с этим возникает вопрос. Существует такое положение, что антиаритмики IС класса рекомендуются, в основном, больным без выраженной органики, но при этом важно подчеркнуть, что понимается под этой «выраженной органикой»? Прежде всего, это наличие клинически выраженных признаков сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, острая форма ишемической болезни сердца, в первую очередь, острый инфаркт, и выраженная гипертрофия левого желудочка.

Если ничего этого нет, то мы имеем право назначить больному для профилактики, например, рецидивов аритмии препарат IС класса. И в качестве доказательства этого положения мне хотелось бы представить результаты крупного научного исследования ПРОСТОР, которое у нас в стране было сделано с несколькими большими центрами: в Москве, Московской области, Новосибирске, Иркутске, Рязани, Нижнем Новгороде, и других. В настоящее время более 300 больных включено в это исследование и продолжительность исследования, общая, превышает один год. Согласно результатам этого исследования эффективность препарата Пропанорм по сравнению с Кордароном оказывается вполне сопоставимой, то есть статистически не значимая разница. А вот переносимость у Пропафенона значительно лучше, чем у Кордарона: число вынужденной отмены 2 против 25 – существенная очень разница.

Выводы поэтому исследованию: токсичность Пропанорма значительно меньше, чем у Амиодарона, эффективность примерно сопоставима. И препарат IС класса Пропафенон вполне может быть использован для профилактики аритмии у больных с артериальной гипертонией, и с ишемической болезнью сердца в хронической форме вместе с бета-блокаторами, если нет прямых явных противопоказаний к назначению препаратов этого класса.

Надо сказать, что среди препаратов I класса, если сравнивать Пропафенон, Пропанорм, Аллапинин, Этацизин, то Пропанорм имеет значительно более высокий уровень доказательств, а также имеет преимущество и по переносимости, и по частоте побочных эффектов, и по стоимости, и по доказательной базе.

Наконец, для профилактики рецидивов важно применение так называемой, «upstream»-терапии, то есть терапии, направленной на истоки заболевания, на патогенез: на лечение артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза. Здесь доказано, что использование бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов (в основном, группы варипомела) и ингибиторов ангиотензин превращающего фермента оказывают сами по себе антиаритмическое действие, существенно усиливая антиаритмическую терапию основными препаратами.

Вот эта правая группа, менее изученная – антагонисты рецепторов ангиотензина, статины и Омега 3, полиненасыщенные жирные кислоты тоже имеют определенную базу как дополнение к существующей антиаритмической терапии.

Источник

Амиодарон кордарон в чем разница

Амиодарон (Кордарон, Санофи–Авентис), введенный в медицинскую практику в 1962 г. в качестве средства для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), в настоящее время приобрел статус самого широкоприменяемого в мире антиаритмического средства. Интерес к амиодарону особенно возрос в 1990–х гг., когда было продемонстрировано его благоприятное влияние на выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), и, напротив, отрицательное влияние на жизненный прогноз антиаритмических препаратов (ААП) I класса. В последние десятилетия амиодарон был включен в европейские и североамериканские рекомендации по лечению различных кардиологических патологий, что обусловило дальнейший рост его применения. В 1998 г. доля амиодарона в структуре назначаемых ААП составляла в Европе 34,5 %, в Северной Америке – 32,8, в Латинской Америке – 73,8 [1].

В наиболее широкоиспользуемой классификации Vaughan Williams амиодарон относят к ААП III класса, замедляющим реполяризацию и увеличивающим продолжительность потенциала действия и рефрактерность миокарда. Однако отнесение амиодарона к III классу ААП относительно условно, т. к. механизм действия препарата значительно шире. Фактически он определяется всеми четырьмя основными механизмами действия ААП:

Антиадренергический механизм действия амиодарона отличается от такового бета–адреноблокаторов: он угнетает образование аденилатциклазы и способствует уменьшению количества

бета–адренорецепторов [2]. В связи с этим препарат не вступает в конкурентные взаимоотношения с бета–адреноблокаторами и при совместном назначении усиливает действие последних. По–видимому, важную роль в антиаритмическом действии амиодарона играет и его способность тормозить синтез тироксина в щитовидной железе, а также превращение тироксина (Т₄) в трийодтиронин [3]. Последнее обусловлено структурным сходством амиодарона с Т₄ и значительным содержанием йода в молекуле препарата (75 мг йода/200 мг амиодарона – 37,5 %). Считают, что антиаритмическое действие амиодарона является результатом гипотиреоза на тканевом уровне [4].

Амиодарон угнетает автоматизм синусового узла и вызывает снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, он увеличивает рефрактерность атриовентрикулярного (АВ) узла, предсердий и желудочков, замедляет проведение импульсов во всех отделах проводящей системы сердца, включая дополнительные пути проведения. Максимальный эффект перорального амиодарона на синусовый и АВ узлы наблюдается примерно через 2 недели, рефрактерность в желудочках развивается медленнее, достигая максимума к 10–й неделе терапии [5].

В отличие от других ААП, амиодарон не оказывает выраженного отрицательного инотропного действия. Кроме того, снижению силы сокращения левого желудочка (ЛЖ) противодействует и вызываемое препаратом умеренное снижение системного сосудистого сопротивления [6]. Это позволяет применять амиодарон у больных сердечной недостаточностью (СН), в т. ч. с тяжелой дисфункцией ЛЖ. Еще одним важным преимуществом амиодарона перед ААП других классов является низкий потенциал аритмогенного действия.

Наряду с антиаритмическим действием амиодарон оказывает и выраженный антиангинальный эффект, обусловленный как расширением коронарных артерий, так и уменьшением потребности миокарда в кислороде. Более того, он несколько снижает периферическое сосудистое сопротивление, мало влияя на уровень артериального давления [4].

Амиодарон медленно всасывается в желудочно–кишечном тракте. Его биодоступность при приеме внутрь составляет 35–65 %. Значительная часть препарата связывается с белками и липидами [8]. Это определяет большой объем распределения амиодарона (50 л) и его накопление в начале лечения практически во всех тканях, особенно в жировых включениях. Для насыщения всех мест связывания в организме требуется около 15 г препарата, поэтому его терапевтический эффект развивается медленно: начало эффекта – через 2–3 дня, максимум – через 8–12 недель. Стабильные концентрации амиодарона в крови в зависимости от индивидуальных особенностей пациента создаются через один или несколько месяцев. Даже при внутривенном введении антиаритмический эффект амиодарона достигает максимума лишь через несколько часов.

В клиренсе амиодарона определенную роль играет дейодирование, однако преимущественно препарат метаболизируется в печени с образованием активного метаболита – дезэтиламиодарона, который по антиаритмической активности не уступает амиодарону. Выведение амиодарона из организма начинается спустя несколько дней после начала терапии. Препарат экскретируется в основном с желчью и калом. Период полувыведения подвержен значительным межиндивидуальным колебаниям (от 6 до 180 дней), составляя в среднем 52 дня [8]. После прекращения приема амиодарона его выведение из организма продолжается еще несколько месяцев, а фармакологическое действие – несколько недель.

Уровень концентраций препарата в крови колеблется у разных больных, поэтому подбор доз должен быть индивидуальным. Для длительной терапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий амиодарон обычно применяют в дозах от 200 до 400 мг/сут, однако у некоторых больных он эффективен в суточной дозе 100 мг [9]. С учетом особенностей фармакокинетики амиодарона в первые недели лечения его назначают в более высоких дозах с целью насыщения (“амиодаронизации”). При суправентрикулярных аритмиях насыщающая доза, как правило, составляет 600–800 мг/сут (при необходимости быстрого насыщения она может быть увеличена до 1000–1200 мг/сут). При достижении антиаритмического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей (сначала на 200 мг, затем по 100 мг в 2 недели) [4]. Для лечения желудочковых тахиаритмий зарубежные авторы рекомендуют насыщающую дозу 1200–1800 мг/сут в течение 1–2 недель, затем 800 мг/сут в течение 2–4 недель, 600 мг/сут в течение месяца и после этого по 200–400 мг [10]. Однако при применении таких режимов терапии следует помнить, что концентрации амиодарона в плазме крови >2,5 мг/л ассоциируются с повышенным риском токсичности [11]. Внутривенно препарат вводится в начальной дозе 5 мг/кг в виде быстрой инфузии в течение 15–30 минут, затем по 10–20 мг/кг/сут (в среднем от 600–800 мг/сут до 1200 мг/сут) в 250 мл раствора глюкозы в течение нескольких дней.

Эффективность амиодарона и показания к его применению

Разнообразие механизмов действия амиодарона обусловливает его высокую эффективность при разнообразных нарушениях сердечного ритма: экстрасистолии любого происхождения, парасистолии, всех видах суправентрикулярных тахикардий, пароксизмальном мерцании и трепетании предсердий, пароксизмальных тахикардиях у больных с синдромами предвозбуждения желудочков (синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, синдром Клерка–Леви–Кристеско и др.), коронарогенных и большинстве некоронарогенных желудочковых тахикардий [4].

Решение вопроса о назначении амиодарона требует руководствоваться общими принципами применения ААП. В частности, необходимо оценивать вид аритмии и ее влияние на жизненный прогноз. Например, при бессимптомных суправентрикулярных экстрасистолах и легких желудочковых аритмиях потенциальный риск от применения ААП превышает пользу, в связи с чем их назначение этим больным обычно не рекомендуется.

При мерцательной аритмии (МА) из–за риска тромбоэмболии попытки восстановления синусового ритма предпринимают в течение первых 2 суток или после 3–недельной антикоагулянтной терапии. При пароксизмальной форме МА амиодарон используют как для купирования, так и для профилактики приступов. Эффективность и достаточная безопасность амиодарона в качестве средства восстановления синусового ритма у широкого круга больных с МА были продемонстрированы в двух мета–анализах [12, 13]. При пероральном введении с целью восстановления и поддержания синусового ритма у больных с мерцанием и трепетанием предсердий его эффективность в клинических исследованиях составляла от 53 до 87 % [14]. Режим с применением насыщающей внутривенной дозы с последующим переходом на прием препарата внутрь позволял восстанавливать синусовый ритм у 47–93 % больных [15]. Согласно обобщенным данным семи рандомизированных исследований, при внутривенном введении амиодарон позволяет купировать в среднем 66,5 % пароксизмов мерцания и трепетания предсердий, не уступая по этому показателю пропафенону, новокаинамиду, дизопирамиду и другим ААП [16].

При купировании приступов МА амиодарон оказывает сходную эффективность с флекаинидом, однако имеет важное преимущество перед последним: приводит к замедлению ЧСС даже в том случае, когда не удается восстановить синусовый ритм [17]. Напротив, флекаинид способствует ускорению сокращений желудочков. В мета–анализе клинических исследований показано, что, хотя действие амиодарона развивается медленнее, чем ААП класса I C, их эффективность через 24 часа после начала терапии у больных с недавно возникшей МА не различается [13].

По эффективности профилактики рецидивов МА амиодарон превосходит пропафенон и соталол. Преимущества амиодарона перед соталолом и близким по структуре к флекаиниду пропафеноном при хронической терапии пароксизмального или персистирующего мерцания предсердий были доказаны в трех больших рандомизированных исследованиях [18–20]. Их результаты позволяют предполагать, что амиодарон примерно в 2 раза превосходит препараты сравнения по способности поддерживать синусовый ритм в течение года после начала терапии. В исследовании CTAF (Canadian Trial of Atrial Fibrillation) продемонстрирована не только более высокая эффективность амиодарона по сравнению с пропафеноном и соталолом в отношении поддержания синусового ритма, но и снижение стоимости лечения МА при его применении [21]. Согласно результатам исследования HOT CAFE Polish Study, амиодарон является наиболее эффективным препаратом для восстановления и поддержания синусового ритма у пациентов с персистирующей МА, резистентной к электрической кардиоверсии и стандартной фармакологической профилактике [22]. Он является препаратом выбора для поддержания синусового ритма при пароксизмальной МА и после кардиоверсии у больных СН [23].

Амиодарон включен в рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению фибрилляции предсердий [24].

Амиодарон широко используется и в качестве препарата первого ряда для лечения желудочковых тахиаритмий. В клинических исследованиях эффективность внутривенного введения препарата при желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков составляла от 51 до 100 % [14]. В сравнительном исследовании с бретилием у больных с тяжелыми нестабильными желудочковыми тахиаритмиями внутривенный амиодарон не уступал по эффективности препарату сравнения и ассоциировался с меньшей частотой гипотензии и выбывания из исследования (20 % пациентов, получавших амиодарон в дозе 1000 мг/сут, против 32 % пациентов, получавших бретилий в дозе 2500 мг/сут) [25].

Эффективность амиодарона у лиц, выживших после остановки сердца, была показана в исследованиях, проведенных в период, когда оказались не доступны имплантируемые кардиовертеры–дефибрилляторы (ИКД). В этих исследованиях продемонстрированы преимущества амиодарона в отношении выживаемости перед традиционными препаратами, такими как хинидин и прокаинамид (новокаинамид).

С 1985 по 1995 г. проведено большое количество исследований амиодарона у пациентов без стойких желудочковых аритмий в анамнезе, но с высоким риском внезапной смерти. Мета–анализ восьми рандомизированных контролируемых исследований, включавших в общей сложности 5101 пациента, недавно перенесшего ИМ, и пяти рандомизированных контролируемых исследований, включавших 1452 больных хронической СН, показал, что профилактический прием амиодарона у пациентов высокого риска приводит к снижению вероятности смерти от аритмий/внезапной смерти в среднем на 29 %, а общей смертности – на 13 % [26]. По данным мета–анализа, влияние амиодарона на общую и внезапную смертность не зависело от возраста и пола больных, функционального класса СН, величины фракции выброса (ФВ) ЛЖ, частоты желудочковой экстрасистолии и наличия нестойких желудочковых тахикардий по данным 24–часового мониторирования ЭКГ.

В исследовании CASCADE (Cardiac Arrest Study in Seattle: Conventional Versus Amiodarone Drug Evaluation) амиодарон превосходил “стандартную” терапию (преимущественно ААП класса I) по способности предотвращать рецидивы аритмии у пациентов высокого риска, перенесших фибрилляцию желудочков [27].

Преимущества амиодарона перед ААП I класса в отношении предотвращения внезапной смерти у пациентов высокого риска были продемонстрированы в большом мета–анализе, включавшем 61 исследование (23 486 пациентов) ААП I класса, 56 исследований (53 521 пациент) ААП II класса, 14 исследований (5713 пациентов) ААП III класса и 26 исследований (21 644 пациента) ААП IV класса [28]. Было показано снижение риска смерти под влиянием амиодарона и бета–адреноблокаторов и, напротив, его повышение при применении ААП I класса.

Преимуществом амиодарона перед бета–адреноблокаторами является возможность его применения у больных с органической кардиальной патологией и выраженной СН, которым более чем в 20 % случаев бета–адреноблокаторы не могут быть назначены из–за первоначального отрицательного инотропного действия [29]. Кроме того, в двух больших исследованиях EMIAT (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial) и CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) показано, что амиодарон хорошо сочетается с бета–адреноблокаторами и повышает их эффективность у пациентов, перенесших ИМ [30].

В ряде исследований пероральный амиодарон улучшал выживаемость в отдаленном постинфарктном периоде [31, 32]. Внутривенное введение амиодарона в острый период ИМ позволяет облегчать ишемию и таким образом контролировать аритмию [14]. Показана затратная эффективность применения амиодарона у постинфарктных пациентов с угнетением вариабельности сердечного ритма [33].

Результаты обзора 15 целенаправленных рандомизированных контролируемых исследований амиодарона (всего 5864 участника, 2936 – получали амиодарон) свидетельствуют, что у пациентов с риском внезапной смерти препарат приводит к снижению общей смертности на 10–19 % [34]. Снижение риска под влиянием амиодарона было в равной степени выражено у пациентов, перенесших ИМ, больных с СН и симптоматической аритмией.

Достаточно распространенными побочными эффектами амиодарона являются тошнота и рвота. Они обычно возникают на ранних стадиях лечения, чаще при применении насыщающих доз [17]. Другие побочные эффекты препарата, напротив, чаще наблюдаются при длительном лечении. Наиболее распространенные среди них – запор, анорексия, нарушение вкуса, доброкачественные микроотложения в роговице и серо–голубая пигментация кожи, которая развивается медленно, но в большинстве случаев имеет необратимый характер. Пигментные отложения в эпителии роговицы в редких случаях могут приводить к незначительным нарушениям зрения.

У многих пациентов повышается чувствительность к солнечным лучам, причем преимущественно не к ультрафиолетовому, а к видимому спектру, поэтому профилактическое применение лосьонов против ультрафиолетовых лучей может оказаться неэффективным [17]. При активном расспросе у 10–20 % больных выявляются нарушения сна, сопровождающиеся яркими сновидениями. В большинстве случаев сон нормализуется со временем или при уменьшении дозы препарата.

При длительном применении амиодарона в относительно высоких дозах могут возникать неврологические нарушения, наиболее распространенными среди которых являются периферические сенсорные и/или моторные нейропатии. Врачам следует соблюдать бдительность в отношении первых признаков нейропатий, поскольку они могут иметь необратимый характер [17].

К побочным эффектам, вызывающим особую озабоченность, относятся хронический гепатит, нарушение функции щитовидной железы и легочная токсичность. Последняя может протекать в острой форме, отвечающей на лечение стероидами, но чаще проявляется хроническим фиброзом. На сегодняшний день нет доказательств того, что легочные осложнения развиваются чаще у лиц с хроническими заболеваниями легких, поэтому наличие последних не является абсолютным противопоказанием к назначению амиодарона [17]. При подозрении на гепатит или токсическое поражение легких препарат необходимо отменить.

Гипертиреоз чаще развивается в регионах с дефицитом йода в диете, в то время как гипотиреоз – в районах с достаточным содержанием йода. При применении амиодарона в дозе 300 мг/сут на протяжении 6 недель экскреция йода с мочой увеличивается в 40 раз. Эта доза, как правило, не угнетает функцию щитовидной железы, т. к. стимулирует компенсаторное повышение синтеза гормонов (феномен Wolff–Chaikoff) и железа, способствуя адаптации организма к избытку йода [48].

Амиодарон–индуцированный тиреотоксикоз (АИТ) может развиваться как на фоне уже существующей патологии щитовидной железы (I тип АИТ), так и у больных с интактной щитовидной железой (II тип АИТ). При II типе АИТ, в основе которого лежит деструктивный тиреоидит, часто эффективны глюкокортикоиды [49].

При появлении признаков тиреотоксичности амиодарон рекомендуется отменять, однако в отдельных случаях допустимо продолжать лечение с одновременной терапией, направленной на нормализацию функции щитовидной железы [17].

Кардиальные побочные эффекты амиодарона включают выраженную синусовую брадикардию, синоатриальную или АВ–блокаду. По данным мета–анализа двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, риск развития брадикардии, требующей отмены препарата или перерыва в лечении, составляет в течение года 2,4 % по сравнению с 0,8 в группе плацебо [26]. В случае развития АВ–блокады амиодарон следует отменить. При острой необходимости продолжения лечения амиодароном нужно обеспечить постоянный водитель ритма [17].

Наличие блокады одной из ножек пучка Гиса не является противопоказанием к назначению амиодарона. Однако у таких больных необходимо контролировать ширину комплекса QRS – она не должна возрастать более чем на 25 % [4].

При назначении амиодарона для профилактики послеоперационной МА возможно развитие брадикардии и гипотензии. Согласно результатам мета–анализа, риск этих осложнений повышается при внутривенном введении препарата, начале профилактики в послеоперационном периоде и применении доз выше 1 г/сут [50].

Как уже отмечалось, амиодарон обладает наименьшим аритмогенным эффектом среди всех ААП. В семи плацебо–контролируемых исследованиях препарата проаритмических событий не зарегистрировано [51]. В неконтролируемых исследованиях с общим числом участников 2878 проаритмические события развивались у 2 % пациентов, в т. ч. у 0,7 % – желудочковые тахикардии типа пируэта (torsades de pointes) [50].

Удлинение интервала QT на ЭКГ является признаком терапевтического эффекта амиодарона, т. к. его основной электрофизиологический механизм – удлинение реполяризации сердечного потенциала действия. По непонятным причинам аритмия torsades de pointes при применении амиодарона наблюдается гораздо реже, чем при применении других препаратов, удлиняющих интервал QT. В большинстве случаев она развивается на фоне значительного исходного удлинения QT, причем часто саморазрешается при отмене препарата и/или ускорении сердечного ритма [52, 53]. В целом частота torsades de pointes не превышает 0,5 % [1, 26]. В ряде длительных исследований амиодарона, в т. ч. двух больших (462 и 589 пациентов соответственно), не зарегистрировано ни одного случая данной аритмии [54, 55]. Возможно, это обусловлено влиянием амиодарона на кальциевые каналы. В экспериментах на животных показано, что все вещества, снижающие внутриклеточную концентрацию кальция, способствуют снижению частоты torsades de pointes [17]. Тем не менее пациентам, у которых этот вид аритмии наблюдался при применении других лекарственных средств, удлиняющих QT, амиодарон можно назначать только в случае полного отсутствия альтернатив [17].

В целом частота аритмогенных эффектов при применении низких доз амиодарона колеблется, по данным разных авторов, от менее 1 до 5 %.

Описаны лишь единичные случаи ухудшения течения аритмии при лечении амиодароном [10]. Как правило, это наблюдалось у пациентов с гипокалиемией или одновременно принимавших ААП других групп, чаще класса I A. Ни в одном исследовании у пациентов с аритмией не было выявлено повышения смертности под влиянием амиодарона.

Амиодарон хорошо переносится больными СН. В исследовании, включавшем 516 пациентов с СН, применение амиодарона приводило к снижению частоты госпитализации по поводу застойной СН и улучшению функционального класса СН [39]. В плацебо–контролируемом исследовании CHF–STAT (674 больных СН) лечение амиодароном сопровождалось значительным повышением ФВ ЛЖ [56]. Угнетение сократимости миокарда у пациентов с дисфункцией ЛЖ зарегистрировано лишь в одном исследовании с применением внутривенного амиодарона [57].

По данным мета–анализа, риск достаточно тяжелых побочных явлений, которые могут стать причиной отмены амиодарона, составляет в течение года: со стороны легких 1 %, печени – 0,6, щитовидной железы – 6,9 (гипотиреоз – 6, гипертиреоз – 0,9 %; табл. 1) [26].

Периферические нейропатии развиваются в течение года у 0,3 % больных. Следует отметить, что гипотиреоз во многих случаях хорошо корригируется заместительной терапией гормонами щитовидной железы, в т. ч. на фоне продолжающегося лечения амиодароном. Как уже отмечалось выше, в настоящее время допускается продолжение применения препарата при соответствующей коррекции у некоторых больных гипертиреозом. В клинических исследованиях частота отмены амиодарона при применении в низких дозах примерно в 1,5 раза превышала таковую плацебо [58].

Следует отметить, что частота побочных эффектов амиодарона колеблется в зависимости от источника информации [59]. Так, в базе спонтанных сообщений ВОЗ наиболее частым побочным эффектом оказались нарушения функции щитовидной железы, среди спонтанных сообщений, опубликованных в медицинских журналах, преобладали расстройства со стороны легких, а в мета–анализе клинических исследований – нарушения сердечной проводимости.

Профилактика побочных эффектов амиодарона

Побочные эффекты амиодарона в значительной степени носят дозозависимый характер и при раннем выявлении поддаются коррекции. Соотношение польза/риск амиодарона можно существенно улучшить при правильном обследовании пациентов, индивидуальном подборе доз и мониторинге лечения. Перед назначением препарата необходимо определить уровни Т₄, тиреотропного гормона (ТТГ) и печеночных ферментов, выполнить УЗИ щитовидной железы и рентгенографию органов грудной клетки, оценить ЭКГ с целью исключения удлинения интервала QT, брадикардии и признаков гипокалиемии, определить уровень калия в сыворотке крови. Эти показатели требуют мониторинга и в процессе лечения (табл. 2). Методы диагностики и лечения побочных эффектов амиодарона представлены в табл. 3.

Как уже указывалось выше, риск развития нежелательных эффектов значительно снижается при уменьшении дозы препарата. Подбор минимальной эффективной дозы является одним из наиболее важных элементов правильного использования амиодарона. Его применение в поддерживающей дозе до 200 мг/сут с перерывами позволяет избегать серьезных побочных эффектов у большинства больных. Низкая доза амиодарона (200 мг/cут) хорошо переносится, а наиболее распространенный побочный эффект – дисфункция щитовидной железы – имеет обратимый характер [62].

Другие ключевые принципы повышения безопасности лечения амиодароном включают своевременное выявление и коррекцию побочных эффектов и бдительность в отношении лекарственных взаимодействий (табл. 4). Следует помнить, что при одновременном применении амиодарона с ААП I класса, соталолом и антидепрессантами (преимущественно трициклическими) повышается риск развития аритмии torsades de pointes; с верапамилом, дилтиаземом и бета–адреноблокаторами – АВ–блокады; со слабительными средствами – гипокалиемии и желудочковой тахикардии. Кроме того, следует помнить, что амиодарон усиливает эффект сердечных гликозидов, нитратов и антикоагулянтов, поэтому суточную дозу этих препаратов необходимо уменьшать на 1/3 или ½ [7].

ААП являются фармакологической группой с узким терапевтическим индексом, поэтому даже незначительные изменения их фармакокинетики, приводящие к изменениям концентрации активного вещества в крови, могут приводить как к снижению эффективности, так и к повышению токсичности. Это предъявляет особые требования к качеству препаратов данной группы. Даже при составлении различных списков (основных лекарственных средств, формулярных и т. д.) для ААП, как и для некоторых других фармакологических групп с узким терапевтическим индексом (сердечные гликозиды, противоэпилептические средства, антикоагулянты), допускается исключение – наряду с генерическими названиями можно указывать и торговые наименования.

В связи с этим следует подчеркнуть, что все большие клинические исследования проводились с использованием оригинального препарата амиодарона – Кордарона. Данные, полученные при изучении Кордарона, нельзя автоматически переносить на его генерики. В литературе опубликовано достаточно большое количество случаев, когда перевод больного с Кордарона на генерик сопровождался рецидивами аритмии. Например, Reiffel J.F. и Kowey P.R. описали 44 случая рецидива аритмии, семь проаритмических событий и три смерти при замене Кордарона на генерики амиодарона [63]. Pollak P. приводит данные о повышенной токсичности генериков амиодарона, обусловленной изменением соотношения концентраций препарата и его активного метаболита [64]. Анализ 284 историй болезни пациентов, поступивших в стационар по поводу рецидивов наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий, проведенный отечественными авторами, также показал, что в ряде случаев переход от лечения Кордароном на прием его генерических аналогов ведет к учащению рецидивов фибрилляции предсердий и развитию серьезных, иногда угрожающих жизни осложнений [65].

Терапевтическая ценность любого лекарственного средства определяется его соотношением польза/риск. Последнее зависит не только от свойств конкретного препарата, но и от других факторов:

Уникальные фармакологические свойства амиодарона обеспечивают его высокую эффективность при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях, профилактический эффект в отношении внезапной смерти, низкий аритмогенный потенциал, возможность применения у больных с дисфункцией ЛЖ. Несмотря на большое количество потенциальных побочных эффектов, в т. ч. серьезные, правильное применение амиодарона позволяет достаточно безопасно использовать его у большинства больных. Это обусловливает благоприятное соотношение польза/риск амиодарона в качестве терапевтического и профилактического средства при широком круге суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма. Амиодарон является одним из самых эффективных препаратов для лечения практически всех аритмий, за исключением желудочковой тахикардии типа пируэта и тяжелых аритмий, вызванных интоксикацией сердечными гликозидами. По мнению кардиологов, амиодарон (Кордарон) остается препаратом номер один в аритмологической практике [4].

Литература

Источник