Ангиогенез что это такое простыми

Ангиогенин («рождающий сосуды»).

Основная молекулярная форма ангиогенина человека представлена одноцепочечным полипептидом из 123 аминокислотных остатков (молекулярная масса

14,5 кДа), продуцируется печенью.

Много ангиогенина в организме человека в раннем возрасте, при беременности, в области заживления ран. Основными мишенями действия ангиогенина являются эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, фибробласты, он участвует на всех этапах сложного многоэтапного процесса образования сосуда, включая клеточную миграцию, инвазию, пролиферацию и формирование капилляров.

Ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани, позволяет продлить уже сформированные сосуды и стимулировать прорастание новых капилляров.

Он активирует эндотелиальные клетки, стимулирует деградацию межклеточного матрикса, пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, образование первичных высокопроницаемых сосудистых структур. Затем происходит стабилизация и «взросление» первичных сосудистых структур за счет привлечения клеток другого типа, в результате чего происходит организация сложной трехмерной сосудистой сети.

После формирования сосуда с помощью ангиогенина, насыщения участка кислородом и питательными элементами, происходит инактивация датчиков эндотелиальных клеток и блокируется восприимчивость к ангиогенным факторам.

2. Улучшает микроциркуляцию крови в районе раны, увеличивает активность фибробластов, из которых образуется молодая ткань.

3. Ускоряет заживление при нарушениях в соединительно-тканном аппарате, критических ишемических и послеоперационных состояниях и диабетических нарушениях в организме.

4. Снижает отечность и воспаление, повышает местный иммунитет в зоне повреждения, снижает вероятность образования келоидных рубцов.

· восстанавливает активность фибробластов;

· активный синтез гиалуроновой кислоты, коллагена, эластина;

· восстанавливает целостность капилляров и создает новые;

· активная микроциркуляция – одно из качеств молодой кожи;

· отличная регенерация после радикальных процедур.

В ходе доклинических исследований субстанции ангиогенина проводился полный набор тестов на безопасность.

Лаборатория «Ангиофарм» производит широкий спектр косметических и специализированных продуктов на основе уникальной технологии синтеза рекомбинантного ангиогенина и доведения его до необходимой степени чистоты, посредством встраивания его в генетический аппарат дрожжей pichia pastoris.

«Ангиофарм» основывается на более чем 35-летнем опыте Новосибирского Института биоорганической химии СО РАН, который в 1987 году после пяти лет исследований разработал препарат, позволяющий добиваться ускоренной регенерации тканей. Ген ангиогенина встраивается в генетический аппарат бактерий Escherichia coli и бактерии получают способность продуцировать человеческий АНГИОГЕНИН. При синтезе ангиогенина используется газо-вихревой биореактор для производства биомассы бактерий, аналогов которому не существует в мире!

Научные исследования по ангиогенину ведутся в институте химической биологии и фундаментальной медицины.

В рецептурах средств «Ангиофарм» используются активные компоненты производства ведущих мировых компаний (Франция, Испания, Бельгия), обеспечивая высокую эффективность конечных продуктов. Уникальные комплексы пептидов и биопептидов дополнены натуральными растительными компонентами: экстрактами трав, цветов, водорослей, вытяжками стволовых растительных клеток, витаминами, минералами, фруктовыми кислотами, натуральными и эфирными маслами.

Продукция «Ангиофарм» эффективна как в домашних и профессиональных процедурах косметологического ухода для чувствительной, жирной, склонной к пигментации кожи, для возрастного ухода, так и для решения широкого круга терапевтических задач:

· при себорее, угревой болезни, куперозе, розацеа;

· при травмах кожи и слизистых любого генеза: ожоги, раны, ссадины, укусы, порезы, обморожения, пролежни;

· при патологиях кожи, вызванных дефицитом кровоснабжения: истончение кожи в результате воздействия возрастных факторов, трофические изменения, вызванные сахарным диабетом;

· для ускорения восстановления при выполнении косметологических процедур: лазерное воздействие, мезотерапия, пилинги, лифтинг, косметологические хирургические вмешательства.

Положительное влияние ангиогенина было установлено в случаях: ишемическая болезнь сердца, инсульты, патология костной и хрящевой ткани, при лечении язв и эрозий в желудочно-кишечном тракте.

Влияние ангиогенина на патологии, связанные с недостатком кровоснабжения в тканях:

· пост-операционные раны;

· лечение гнойных ран;

· обморожения, порезы, трещины, пролежни;

· рубцы хирургических ран;

· варикозное расширение вен.

Неспецифическое действие ангиогенина:

· участвует в механизме регуляции иммунитета;

· просматривается перспектива использования против СПИДа человека.

Применение ангиостимулирующих технологий в медицине имеет очень большое будущее:

· Лечение длительно незаживающих язв (трофические нарушения, диабет).

· Уход за лежачими больными: лечение и профилактика пролежней.

· Применение к комбустиологии: лечение ожогов любой степени сложности.

· Лечение болезней, связанных с мышечной атрофией, в т.ч. БАС.

· Восстановление функций мышц при ишемии как конечностей так и ишемии сердечной мышцы.

Источник

Ангиогенез – on/off

Ангиогенез – это процесс формирования новых кровеносных сосудов в органе или ткани. В норме в организме процессы ангиогенеза протекают с умеренной интенсивностью и активизируются при регенерации поврежденных тканей, рассасывании тромбов, ликвидации очагов воспаления, рубцевании и других процессах восстановления, а также при росте и развитии организма. Нарушения антиогенеза играют важную роль в развитии многих заболеваний.

Исследователи Schepens Eye Research Institute, входящего в состав Гарвардской медицинской школы, впервые идентифицировали в клетках кровеносных сосудов своего рода «переключатель», регулирующий процесс ангиогенеза. Переключатель включается и выключается в зависимости от концентраций в клетке двух ферментов: фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и и фосфолипазы С гамма (PLCγ). Эти ферменты соревнуются за связывание с одним и тем же мембранным липидом, однако стимулируют при этом диаметрально противоположные процессы: рост и регрессию сосудов.

Группа ученых под руководством Андириуса Казлаускаса (Andrius Kazlauskas) обнаружила, что воздействие фермента PI3K на специфический липид приводит к его модификации, что является сигналом к делению клетки. Воздействие же фермента PLCg приводит к распаду молекулы липида на две части, что предотвращает его связывание с PI3K и, соответственно, препятствует росту сосуда. Кроме того, фрагменты липидной молекулы запускают каскад реакций, приводящий к регрессу и отмиранию сосудов.

Понимание этих процессов открывает новые перспективы в разработке методов лечения заболеваний, связанных с нарушением ангиогенеза. Например, препараты, снижающие продукцию фермента PI3K, можно использовать для блокирования роста злокачественных опухолей, а препараты, усиливающие его синтез – для восстановления повреждений сердечной мышцы.

Следующим шагом, который определили для себя исследователи, является идентификация сигнальных механизмов и молекул, непосредственно участвующих в процессах регрессии сосудов.

Статья Eunok Im и Andrius Kazlauskas «Regulating angiogenesis at the level of PtdIns-4,5P2» опубликована в журнале

Код вставки на сайт

Ангиогенез – on/off

Ангиогенез – это процесс формирования новых кровеносных сосудов в органе или ткани. В норме в организме процессы ангиогенеза протекают с умеренной интенсивностью и активизируются при регенерации поврежденных тканей, рассасывании тромбов, ликвидации очагов воспаления, рубцевании и других процессах восстановления, а также при росте и развитии организма. Нарушения антиогенеза играют важную роль в развитии многих заболеваний.

Исследователи Schepens Eye Research Institute, входящего в состав Гарвардской медицинской школы, впервые идентифицировали в клетках кровеносных сосудов своего рода «переключатель», регулирующий процесс ангиогенеза. Переключатель включается и выключается в зависимости от концентраций в клетке двух ферментов: фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и и фосфолипазы С гамма (PLCγ). Эти ферменты соревнуются за связывание с одним и тем же мембранным липидом, однако стимулируют при этом диаметрально противоположные процессы: рост и регрессию сосудов.

Группа ученых под руководством Андириуса Казлаускаса (Andrius Kazlauskas) обнаружила, что воздействие фермента PI3K на специфический липид приводит к его модификации, что является сигналом к делению клетки. Воздействие же фермента PLCg приводит к распаду молекулы липида на две части, что предотвращает его связывание с PI3K и, соответственно, препятствует росту сосуда. Кроме того, фрагменты липидной молекулы запускают каскад реакций, приводящий к регрессу и отмиранию сосудов.

Понимание этих процессов открывает новые перспективы в разработке методов лечения заболеваний, связанных с нарушением ангиогенеза. Например, препараты, снижающие продукцию фермента PI3K, можно использовать для блокирования роста злокачественных опухолей, а препараты, усиливающие его синтез – для восстановления повреждений сердечной мышцы.

Следующим шагом, который определили для себя исследователи, является идентификация сигнальных механизмов и молекул, непосредственно участвующих в процессах регрессии сосудов.

Статья Eunok Im и Andrius Kazlauskas «Regulating angiogenesis at the level of PtdIns-4,5P2» опубликована в журнале

Источник

Ангиогенез что это такое простыми

Ангиогенез (а) – сложный процесс формирования новых кровеносных сосудов в органах либо тканях, предопределенный строго поочередной работой множества факторов в пространственно-временной позиции. Новые капилляры образуются из мелких кровеносных сосудов, путем активизирования эндотелиальной клетки, преобразования в них протеиназ, деградации внеклеточной структуры ткани, разрастания и передвижения клеточных структур. Впоследствии благодаря формированию клетками первичных высокопроницаемых сосудов, начинается стабилизация и «взросление» структур клетки с помощью притягивания перикапиллярных клеток и клеток гладких мышц. В результате чего строится многогранная сеть сосудов. В норме ангиогенез происходит в спокойном темпе, активируется он при условии тканевых ранений, наличия тромбов и других патологических процессах [1]. Физиологический ангиогенез – это реакция ткани на гормональную стимуляцию (ангиогенез в репродуктивной системе) или изменения в окружающей среде (в ответ на ишемию ткань может расширять сосудистую сеть). Исследования последних научных работ приходят к выводу, что главным стимулом ангиогенеза является дефицит кислорода, который вызывает гипоксию или ишемию, при этом HIF-1 содействует выразительности васкулярных факторов, а именно фактору роста внешнего сосудистого слоя VEGF и его нервных окончаний, который является основой регулирования роста сосудов в различных периодах развития организма [2]. Физиологический ангиогенез представлен реакцией адаптации к дефициту кислорода, поскольку VGEF считается стресс-индуцированным белком, регулируемый глюкозой и кислородом. Фактор роста индивидуально отбирает эндотелиальные клетки (ЭК) для активации их преобразования и передвижения. Увеличивает пропускаемость сосуда для прохода белков в периваскулярное пространство, необходимое для контролируемой миграции ЭК и развитию вазодилатации [3]. В этапе развития новой сети сосудов принимает участие проангиогенный фактор, который сдерживает эндотелиальную пролиферацию, снижает проницаемость сосуда и содействует притягиванию перикапиллярных клеток. Tie2 (тирозинкиназные рецепторы) играют ведущую роль в процессах роста, развития и дифференцировки клеток. Они вместе с ангиопоэтинами играют роль в корректировке сопряжения эндотелия с рядом лежащими клетками [4]. Для роста системы сосудов в эмбриональном периоде необходима система сигналов Tie/Ang, соединяемая с VEGF и его рецепторами, равно как и каскад сигнализации. Tie2/Ang1 является несамостоятельным, промотирующим ассоциацию перицитов и эндотелия, снижающим сосудистую проницаемость и обладающим противовоспалительной активностью каскадом сигнализации [5]. Ang1 помогает образовывать связь между перицитами и эндотелиальными клетками при связывании с экспрессируемым на поверхности клеток эндотелия рецептором Tie2, помогая стабилизации, находящегося в стадии развития сосудистой системы [6, 7]. 2. Тромбоцитарный ФР (PDGF), который привлекает перициты и ГМК. Это белок, синтезируемый в мегакариоцитах и находящийся в гранулах тромбоцита. Все элементы – это результат роста фактора около тысячи молекул тромбоцитов. Фактор – мощный стимул восстановления тканей. Рецепторы для этого находятся в стенке сосудов на поверхности фибробласта и клетках гладкой мускулатуры. PDGF активизирует пролиферацию таких клеток. Более того, PDGF усиливает выработку компонентов соединительной ткани (коллагена, гистамина и др.) [8]. 3. Трансформирующий ФР-β1 (TGF-β1) стимулирует синтез белков внеклеточной матрицы. Контролирующий пролиферацию полипептид (представитель цитокинов) в большинстве клеток также регулирует дифференциацию и другие функциональные особенности. Члены семейства TGF-β1 проявляют множественное воздействие на огромное количество видов клеток и способствуют контролю роста клеток, дифференциации и апоптоза, а также в модуляции иммунной системы [9]. Артериогенез способствует формированию коллатеральных сосудов из неактивных артериальных сетей, по которым кровь проходит в места замыкания. Главным катализатором такого процесса является увеличение напряжения сдвига выше места окклюзии, способствующего преобразованию молекул адгезии клетками эндотелия с последующей аккумуляцией моноцитов в стенке сосуда. Они секретируют функционирующие ФР, основными регуляторами артериогенеза являются фактор роста фибробластов (FGF), и PDGF, VEGF и CXC-хемокины (подсемейства, характеризующиеся наличием одной аминокислоты, которая разделяет N-концевые цистеины) [10]. Действия ангиогенеза контролируются ФР во временном пространстве, этот факт следует учесть во время терапевтического ангиогенеза. Стабильное состояние сосудистой сети в организме постнатального периода обеспечивается равноценным соотношением между активаторами ангиогенеза (в основном ФР и цитокинами) и его ингибиторами (тромбоспондином, ангиостатин, тумастин, эндостатином и др.), движение такого баланса в сторону активаторов, в большинстве случаев, непродолжительный, ведет за собой активацию ангиогенеза [11]. Примерами являются воспаление, заживление ран, ишемия.

Данный процесс и образование отростчатых сосудов проходит в несколько последовательных шагов. В первой фазе начинается активация перицитов, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, они увеличиваются в объеме, укорачивая свои отростки. Таким образом, происходит ослабление межклеточных контактных соединений. Перициты проецируются в периваскулярное пространство, происходит деградация базальной мембраны и диссоциация перицитов и эндотелия [12]. Хотя процесс на начальных стадиях роста эндотелиоцитов в новообразованную васкуляризованную ткань может протекать без помощи перицитов, в последующей работе именно они локализуются по ходу прорастания эндотелия и формируют процессы, которыми направляются новообразованные сосуды [13]. Клетки эндотелиоциты берут начало своего роста в тканях по направлению Ang-1 продуцирующей ткани и, производя ферменты, катепсины и активаторы плазминогена, которые ведут к ухудшению базальной мембраны, так же матриксные металлопротеиназы (MMPs), являющиеся основными протеолитическими энзимами, принимающими участие в этом процессе. Внеклеточный матрикс, расщепляясь, формирует полипептиды, фрагменты этих белков имеют как про- так и антиангиогенные эффекты. Растворение белков внеклеточного матрикса проходит под контролем ингибиторов протеаз (UAP, PAI) [14]. При участии молекул клеточной адгезии и 17 интегринов, лигандами для которых служат белки внеклеточного матрикса (фибронектин, ламинин, витронектин), ослабление межклеточных контактных соединений эндотелиальных клеток и разрушение базальной мембраны дает начало далее следующему перемещению эндотелиальных клеток в околососудистый участок [15]. Клетки эндотелия начинают активно пролиферировать, сформировывая структуры в виде канала, далее преобразовываясь в зрелую сосудистую сеть. Некоторые сосуды микроциркуляторного русла объединяются в целостную сеть, посредством которой происходит перфузия тканей (рис. 1). До этого момента VEGF влияет на сохранение клеток эндотелия и их целостность [16].

Рис. 1. Этапы ангиогенеза

Момент подъема эндотелия сосудов. В процессе проницаемости сосудов лежит база регулировки А. VEGF – мощнейший индуктор ангиогенеза в целом ряде опытных моделей in vivo [17]. Он представляет собой гомодимерный, высокогликолизированный, митогенный белок, предназначенный для эндотелиальных клеток. Большинство ученых считают, что VEGF взаимодействует с цитокинами, которые имеют сенсоры с протеолитическими ферментами и растворимые антагонисты. Они, взаимодействуя, регулируют высвобождение цитокинов из внеклеточного матрикса [18]. Группа VEGF включает в себя ряд образцов: EGF-A способствует наращиванию проницаемости сосуда; VEGF-B регулирует спад внеклеточного матрикса, адгезии и клеточного передвижения; VEGF-C и VEGF-D играют главную роль в регуляции лимфатических кровеносных сосудов; так же VEGF-E является вирусным гомологом и способствует плацентарному подъему (PIGF). Он отвечает за построение сосудистой сети в плаценте (рис. 2).

Рис. 2. Семейство VEGF

Совместное взаимодействие VEGF с рецепторами VEGFR-2 подключает активацию всех имеющихся сигнальных путей каскада. Два таких примера показаны на рисунке. Такое взаимодействие приводит к выживанию клетки и проницаемости сосудов, путем поглощения генов, которые способствуют пролиферации и передвижению клеток эндотелия. К примеру, связывание VEGF с сенсором VEGFR-2 приводит к димеризации сенсора с дальнейшей активацией пути синтеза ДНК и подъема клеток PLC-PKC-Raf-MEK-митогенактивированной белковой киназы (MAPK), а еще дальнейшей инициацией синтеза ДНК и подъема клеток, за это время как активация фосфатидилинозита 3’-киназы (PI3K)-Akt-way обязана прирастить подъем эндотелиальных клеток. Передвижение клеток и изменения в цитоскелете актина вызывает ген Src. Рецепторы VEGF располагаются на поверхности эндотелиальной клетки, но не теряют способности стать внутриклеточными [19]. Они являются участниками процесса приспособления клетки для выживания. VEGFR-2 представлен полноразмерным сенсором, прикрепляющимся к плоскости клеточки. VEGF-CcVEGFR-3 связывание опосредует лимфангиогенез. VEGF имеет возможность вязать рецепторный нейропилин (NRP), который имеет возможность работать как coreceptor с VEGFR-2 (горизонтальная стрелка 1) и имеет возможность регулировать A [20]. Комбинированное внедрение VEGF в экспериментальных исследовательских работах, а еще фактора стабилизации сосудов ангиопоэтин-1, и тромбоцитов FR (PDGF-BB) в композиции с FGF-2 вызывает возникновение сосудистой сети, которая продолжает оставаться размеренной сквозь 1 год впоследствии остановки данных моментов [21, 22]. Иным раскладом к более равновесной стимуляции ангиогенеза, вполне вероятно, может быть создание генетических структур, основанных на консистенции геномной ДНК, а еще cDNA-форм гена VEGF, имеющие в для себя экзоны и интроны в иной области слияния. Другая стратегия имеет возможность основываться на применении генов, которые кодируют моменты, которые активируют поглощение множества ангиогенных молекул [23]. Фактором, обеспечивающим больше обобщенные сигналы ангиогенеза, имеет возможность быть активатор плазминогена наподобие урокиназы (urokinase) – протеаза серина, ведущей регулятор внеклеточного протеолиза, а еще моделирование тканей. Урокиназа инициирует составление капилляров и артериол и наращивает скопление макрофагов в зоне периинфаркции, сокращаяет величину возникших, увеличивает васкуляризацию, готовит более скорым восстановление перфузии и не позволяет развиваться некрозу в ишемической конечности [24].

Заключение

Дефицитность кровоснабжения приводит к гипоксии по причине понижения диффузии воздуха. Гипоксия считается более необходимым катализатором A, есть активация метаболических стезей, которые индуцируются белками, этими как момент гипоксии 1, собственно, что приводит к наращиванию экспрессии проангиогенных моментов, этих как моменты подъема VEGF и фибробластов [25]. Впоследствии подключения А случается перелом соединительнотканной пластинки и внеклеточного матрикса (ВКМ), вследствие увеличенной энергичности матрикса. Далее клетки организуются в канальцы, с просветами образуя свежую капиллярную металлопротеиназу (ММП). Во время сего процесса притягиваются перициты, которые прикрепляются к свежим кровеносным сосудам и стабилизируются. До сего этапа созревания единство и выживание эндотелиальных клеток находятся в зависимости от VEGF1.13. Другой методикой экспрессии считается втягивание воспалительных клеток, цитокинов ФНО (фактор некроза α-опухолей) и ИЛ-1, которые в собственную очередь индуцируют продукцию обычных клеток. Подъем микрососудов продолжается до тех пор, пока же не достигнется очень максимально вероятная близость к клеточке. Впоследствии А. перебегает в стадию спокойствия (в дамской репродуктивной системе ангиогенный цикл считается исключением). Каждое наращивание массы ткани сопрягается с уноваскуляризацией, которая поддерживает необходимую плотность сосудов. Например, А. индуцируется, когда метаболическая надобность выше перфузионную дееспособность имеющих место быть сосудов. По-видимому, устройство данной адаптивной реакции заключается в том, собственно, что условный недостаток воздуха приводит к ужесточению ангиогенных стимулов.

Источник

Ангиогенез

М.В. Спринджук 1, 2
Национальная Академия Наук Беларуси
Объединенный Институт Проблем Информатики

1 Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси
ул. Сурганова, 6, 220012, г. Минск, Беларусь
2 Автор для связи: Беларусь, 220040, Минск, Ул. Богдановича 112/38.
Электронная почта:

Тема ангиогенеза – образования сосудов из уже существующих – сегодня является наиболее финансируемой и изучаемой медицинской научной темой в мире. Это связано с тем, что приблизительно 500 млн. жителей планеты нуждается в терапевтической коррекции патологических процессов ангиогенеза. В статье – обзоре литературы систематизированы только наиболее яркие источники литературы, намеренно преимущественно отечественных авторов. Работа проиллюстрирована для доступного понимания. В статье рассматриваются вопросы биохимии и патологической физиологии ангиогенеза в непосредственной связи с современной фармакотерапией. Целью литобзора является предоставление читателю возможности ознакомиться с современной медицинской проблемой 21 века: патологическим кровоснабжением и связанными с этим феноменом вопросами.

Ключевые слова: ангиогенез, неоваскуляризация, фактор роста эндотелия сосудов, метастазированиe, рак, злокачественные опухоли, антиангиогенная фармакотерапия.

Angiogenesis in thyroid gland

Review article

M.V. Sprindzuk 1, 2

1 United Institute of Informatics Problems, National Academy of Sciences of Belarus
Surganov str., 6, 220012, Minsk, Belarus
Tel: +375-17-274-21-71
Fax: +375-17-331-84-03
2 Corresponding author: Belarus, 220040, Minsk, Bogdanovicha lane 112/38.
Email:

The research theme of angiogenesis – the development of blood vessels from the already existing, is one of the most financially supported medical scientific activities in the world. This is so, because 500 000000 citizen need the therapeutic correction of the pathologic angiogenesis processes. The review article is an assembly of the brightest research articles written in and translated into Russian. The paper has several figures, prepared in an attempt to provide the understandable educational resource. The biochemical and pathophysiological questions of angiogenesis are discussed in close relation to the modern angiogenic pharmacotherapy. The objective of the article is to present the reader an opportunity to discover the biomedical research challenge of the 21 century: the pathologic blood supply, vascularization and the associated phenomena.

Key words: angiogenesis, neovascularization, vascular endothelial growth factor, metastasis, cancer, malignant tumors, antiangiogenic pharmacotherapy.

Ангиогенез (A.) – процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани. В норме в организме процессы ангиогенеза протекают с умеренной интенсивностью и только при регенерации поврежденных тканей, канализации тромбов, ликвидации очагов воспаления, образовании рубца и тому подобных процессах восстановления, а также при росте и развитии организма [1]. Отдельной областью изучения физиологического ангиогенеза является гинекология, так как А. является неотъемлемой частью циклических превращений в яичниках. Ангиогенез необходим для нормального роста эмбриональных и постнатальных тканей, пролиферации эндометрия, созревания в яичнике фолликула и желтого тела, заживления ран, коллатерализации, стимулированной ишемией [2]. Установлено, что эндотелиальные клетки вырабатывают цитокины, которые стимулируют не только пролиферацию и миграцию самих эндотелиальных клеток, но и пролиферацию опухолевых клеток. Иногда эти аутокринные и паракринные факторы секретирует сама опухоль 5.

Особенности физиологического ангиогенеза

Физиологический ангиогенез представляет собой тканевый ответ либо на гормональную стимуляцию (ангиогенез в репродуктивной системе), либо на изменение окружающей среды (ткань способна расширять сосудистую сеть в ответ на ишемию). Учитывая, что фактор роста эндотелия сосудов (endothelial growth factor = VEGF) – это стрессиндуцированный белок, его регуляция сравнивается с другими кислород- и глюкозорегулируемыми белками, поэтому физиологический и ростовой ангиогенез можно рассматривать как адаптационный ответ на дефицит кислорода. Для того чтобы кислород и питательные вещества поступали в достаточном количестве, каждая клетка макроорганизма должна быть близко расположена к капилляру [2].

Особенности патологического и опухолевого ангиогенеза

В последние годы благодаря достижениям в области молекулярной онкологии удалось расшифровать некоторые механизмы канцерогенеза и определить признаки злокачественного фенотипа: самодостаточность в отношении ростовых сигналов, нечувствительность к рост-игибиторным сигналам, уклонение от программированной клеточной смерти (апоптоза), неограниченность репликативного потенциала, ангиогенез, тканевая инвазия и метастазирование.

Злокачественной опухоли требуются питательные вещества. Опухоль объемом более 1-2 мм 3 для продолжения своего роста нуждается в собственной системе кровоснабжения. Эта фраза цитируется во многих сотнях статей и книжных главах. Патологический ангиогенез наблюдается при ангиогенных заболеваниях, к которым, помимо опухолевого роста, метастазирования, атеросклероза, диабетической ретинопатии, эндометриоза, меноррагий, псориаза, относится и плоский лишай [2,6,7, 15-18, 20-22].

Наиболее яркими примерами патологий, связанных с ангиогенезом, являются атеросклероз (Koch et al., 1994), язвенная болезнь (Folkman et al., 1987) и некоторые аутоиммунные заболевания. Существуют косвенные указания на нарушения нормальных процессов А. при ряде патологий развития (Jackson et al., 1995) и при опухолеобразовании [8].

Метастазирование и ангиогенез

Сосуды питают опухоль и позволяют ей метастазировать [8].

Иногда уже на самых ранних стадиях развития опухоли в ней появляются субпопуляции клеток с высокой способностью к метастазированию. Установлено, что рак молочной железы способен метастазировать сразу после разрастания в опухоли сосудов, когда ее размеры еще не превышают 0,125 см2. Полагают, что поздно метастазирующие опухоли недостаточно васкуляризованы [8].

Метастазы опухолей в местные и регионарные лимфоузлы, куда опухолевые клетки попадают по лимфатическим сосудам, представляют собой ранний этап метастазирования (см. рис.2). В ряде исследований было показано, что VEGF индуцирует как лимфангиогенез, так и распространение опухолевых клеток в регионарные лимфатические узлы. Экспрессия ростовых факторов типа VEGF может определять способность опухоли к метастазированию. VEGF оказывает более широкие эффекты на другие клетки, помимо эндотелия сосудов, и на другие процессы, помимо А.:

Рис.2. Ангиогенез и развитие злокачественной опухоли [19].

Фактор роста эндотелия сосудов

Фактор роста эндотелия сосудов (или фактор проницаемости сосудов) является основным регулятором А. Его важнейшая роль подтверждается тем, что мыши, имеющие всего один аллель нормального VEGF-A, погибают внутриутробно. В большинстве опухолей человека концентрация VEGF повышается, что сопровождается усилением инвазивности, склонностью к рецидивам и худшим прогнозом [6].

VEGF – гомодимерный, сильно гликолизированный белок, митогенный только для эндотелиальных клеток, уровень его повышается в тканях, где активно идет А., его рецепторы экспрессируются на эндотелиальных клетках-мишенях в близлежащих кровеносных сосудах. Основными биологически активными формами являются молекулы размером 121 и 165 аминокислотных остатков. В 1989 г. несколько независимых групп ученых получили данные в пользу индукции VEGF гипоксией и гипогликемией. По данным ряда авторов, А. функционирует в динамическом сочетании с цитокинами, их растворимыми рецепторами и антагонистами, протеолитическими ферментами, регулирующими их освобождение из внеклеточного матрикса [2].

Семейство VEGF включает прототипную молекулу VEGF-A, а также VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, вирусный гомолог VEGF-E и плацентарный ростовой фактор (PLGF). VEGF-A повышает сосудистую проницаемость и способствует А., VEGF-B, как полагают, играет роль в регуляции деградации внеклеточного матрикса, клеточной адгезии и миграции, а VEGF-C и VEGF-D участвуют, главным образом, в лимфангиогенезе. PLGF в большом количестве экспрессируется тромбобластом, модулируя развитие сосудистой сети в плаценте (см. рис.3).

Рис.3. Семейство молекул и рецепторов VEGF (более подробные объяснения см. в тексте).

Cвязывание VEGF с рецептором VEGFR-2 ведет к активации каскада различных сигнальных путей. Примеры двух из них изображены на рисунке 3. Такое взаимодействие приводит к включению генов, вовлекаемых в опосредование процессов пролиферации и миграции клеток эндотелия, и обеспечивает клеточное выживание, а также сосудистую проницаемость. Например, связывание VEGF с рецептором VEGFR-2 приводит к димеризации рецептора, за которым следует активация PLC–PKC–Raf киназа–MEK–митоген-активированной протеин киназы (MAPK) и последующая инициация синтеза ДНК и роста клеток, тогда как активация фосфатидилинозитол 3’–киназа (PI3K)–Akt пути приводит к увеличению роста выживания эндотелиальных клеток. Активация гена src может повлечь изменения актина цитоскелета и индуцировать миграцию клеток. Рецепторы VEGF локализованы на поверхности клеток эндотелия, однако могут присутствовать также и внутриклеточные («интракринные») VEGF-сигнальные рецепторы (VEGFR-2). Они вовлекаются в процессы обеспечения выживания эндотелиальных клеток. Детальная структура внутриклеточного VEGFR-2 до сих пор неизвестна, но на рисунке он показан как полноразмерный рецептор, который в норме прикреплен к поверхности клетки. Cвязывание VEGF-C c VEGFR-3 опосредует лимфангиогенез. VEGF может присоединяться к рецепторам нейропилина (NRP), которые могут действовать как корецепторы с VEGFR-2 (горизонтальная стрелка) и осуществлять регуляцию А.

KDR – kinase-insert domain–containing receptor – рецептор, имеющий в составе домен, содержащий киназу.
flk-1 – fetal liver kinase 1 – киназа печени плода.
EGFR – фактор роста эпидермиса, epidermal growth factor receptor.
PLGF – плацентарный фактор роста, placental growth factor.
PTEN – гомолог фосфатазы и тензина, phosphatase and tensin homologue.
S–S – дисульфидная связь, disulfide bond.
VHL – вон Гиппель-Ландау, von Hippel–Lindau.
(рисунок из NEMJ, google images)

У человека выделены 4 изоформы VEGF-A – VEGF121, VEGF165, VEGF189 и VEGF206, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга мРНК VEGF.

Изоформы, которые имеют сходную биологическую активность, но сильно различаются по биодоступности, определяющейся размером молекулы и регулирующейся на генетическом уровне при альтернативном сплайсинге мРНК [cплайсинг протеинов – это внутримолекулярная реакция отдельного протеина, при которой внутренний сегмент протеина (называемый интеин) удаляется из протеина-предшественника одновременно с лигацией – отщеплением С-терминальных и Т-терминальных наружных протеинов (называемых экстеинами) с обеих сторон] [10] и протеолитическом расщеплении синтезированных молекул с участием системы активации плазминогена [2].

Более крупные формы VEGF связаны с матриксом через гепаринсвязывающие домены, в то время как VEGF165 (наиболее распространенная и значимая изоформа) и VEGF121 находятся в состоянии, способном к диффузии. Более крупные изоформы находятся в латентном состоянии во внеклеточном матриксе до того момента, как они высвобождаются под действием протеолитических ферментов, таких как плазмин или ММП-9 (матричная металлопротеаза). Этот процесс повышает местные концентрации VEGF-A в процессе роста и перестройки тканей и участвует в активации ангиогенного включения в некоторых опухолях. Как описывалось выше, VEGF-A также играет важную роль в удержании эндотелиальных клеток новообразованных кровеносных сосудов до момента присоединения к ним перицитов. Новообразованные сосуды, у которых еще нет перицитов, зависят от VEGF-A, препятствующего апоптозу эндотелиальных клеток и обратному развитию незрелых сосудов [6].

VEGF – один из членов семейства структурно близких между собой белков, которые являются лигандами для семейства рецепторов VEGF (лиганд – ион, молекула или их группа, которые сывязываются с другой химической структурой, формируя более крупный комплекс) [11]. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (А.) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активируя их (рецептор – молекула белка, которая получает сигнал: нейропередатчик, гормон или другой, и отвечает на него) [12]. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов.

VEGF лиганд запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и вазодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов – как капилляров, так и вен или артерий. Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе А. [7,13].

Таблица 1. Рецепторная специфичность лигандов VEGF и их биологические эффекты [13].

ПлРФ – плацентарный ростовой фактор.

Точка приложения действия бевацизумаба (медикамент, который рассматривается в последней части статьи) – VEGF-A – связывается с соответствующими тирозинкиназными рецепторами VEGF 1 (flt-1) и 2 (flk-1). Гипоксия в сочетании с возросшими местными концентрациями VEGF-A усиливает экспрессию как VEGF рецептора-1, так и VEGF рецептора-2 на эндотелиальных клетках опухоли. Интересно, что рецепторы VEGF также экспрессируются опухолевыми клетками, в том числе VEGF рецептор-1 обнаруживается в раковых клетках. Это позволяет предположить, что анти-VEGF-терапия может оказывать и другие эффекты, помимо подавления А.

Связывание VEGF-A с VEGF рецептором-2 необходимо для нормального А. и гемопоэза, и основные эффекты VEGF-A опосредованы через этот рецептор (рис.1). Связывание VEGF-A ведет к образованию димеров VEGF рецепторов-2, что запускает процесс фосфорилирования тирозинкиназы. Это, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование нескольких цитоплазматических сигнальных белков и начало соответствующих сигнальных каскадов, таких как каскад фосфолипазы С, фосфоинозитол-3-киназы, Ras и Src [24,25]. VEGF-C и VEGF-D тоже связываются с VEGF рецептором-2, а также с VEGF рецептором-3 (flt-4). Следовательно, если VEGF-A, доминирующий внутри опухоли, будет нейтрализован действием бевацизумаба, сигнальные пути, опосредованные VEGF рецептором-2, могут быть активными в том случае, если опухоль продуцирует значительное количество VEGF-C и VEGF-D. Действительно, уровни экспрессии VEGF-C и VEGF рецептора-2 в первичных опухолях ободочной кишки и метастазах в лимфатические узлы позволяют предположить наличие сигнального пути VEGF-C [6].

Третий рецептор VEGF – VEGF рецептор-3, не связывается с VEGF-A и обнаруживается, главным образом, в лимфатическом эндотелии. VEGF рецептор-3 связывается с VEGF-C и VEGF-D и участвует в основном в лимфангиогенезе [6].

Значение VEGF для онтогенеза

VEGF чрезвычайно важен для формирования адекватной функционирующей сосудистой системы в ходе эмбриогенеза и в раннем постнатальном периоде, однако у взрослых его физиологическая активность ограничена. Эксперименты на мышах показали следующее:

Ограниченное значение А. у взрослых означает, что подавление активности VEGF представляет собой выполнимую терапевтическую задачу [9].

Воздействие VEGF на незрелые сосуды

Незрелые кровеносные сосуды существуют преимущественно на этапе развития, а у взрослых индивидуумов – лишь в некоторых ситуациях, например, в процессе заживления ран или заболеваний, характеризующихся аномальным А., таких как онкологические. В отсутствие ростовых сигналов эндотелиальные клетки этих незрелых кровеносных сосудов подвергаются программированной клеточной гибели (апоптозу). VEGF препятствует апоптозу эндотелиальных клеток в незрелых кровеносных сосудах, тем самым сохраняя их жизнеспособность. В отличие от этого зрелые кровеносные сосуды, из которых сформирована сосудистая система взрослого, больше не нуждаются в VEGF для своего выживания и поэтому вряд ли будут страдать от подавления активности VEGF [9].

Влияние VEGF на иммунный ответ

Опухоли обладают рядом механизмов, которые позволяют им избежать иммунного ответа организма хозяина. Один из этих механизмов подразумевает ингибирование дендритных клеток – антиген-презентирующих клеток, которые стимулируют В- и Т-лимфоциты. VEGF препятствует функциональному созреванию дендритных клеток из их гемопоэтических клеток-предшественников. Таким образом, секреция VEGF опухолью может иметь важное значение в подавлении иммунного противоопухолевого ответа [9].

Корреляция степени экспрессии VEGF опухолью с неблагоприятным прогнозом

При целом ряде онкологических заболеваний у человека экспрессия VEGF усиливается (табл.2). Несколько исследований также продемонстрировали усиление экспрессии VEGF в стромальных клетках, ассоциированных с опухолью; возможно, в них экспрессия усиливается под влиянием факторов окружающей микросреды, созданных самой опухолью.

Таблица 2. В опухолях усиливается экспрессия VEGF, что коррелирует с прогнозом.

При многих видах опухолей усиление экспрессии VEGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом, в том числе с агрессивным ростом опухоли, рецидивами, метастазированием и уменьшением выживаемости. Кроме того, экспрессия VEGF коррелирует с повышением плотности микрососудистой сети в опухоли, что само по себе служит индикатором прогноза при различных онкологических заболеваниях [9,13].

А. был впервые описан Hunter в конце 18 века [24], является комплексным процессом, включающим четыре стадии: протеолитическое разрушение базальной мембраны сосудов и межклеточного матрикса, миграцию и прикрепление эндотелиальных клеток, их пролиферацию и, наконец, формирование тубулярных структур [2].

Недостаточное кровоснабжение ведет к гипоксии вследствие уменьшения диффузии кислорода. Гипоксия – главный стимул А. Происходит активация метаболических путей, регулируемых такими белками, как индуцируемый гипоксией фактор 1, что ведет к увеличению экспрессии проангиогенных факторов, включая VEGF и факторы роста фибробластов. Опухоли также снижают экспрессию антиангиогенных факторов, таких как тромбоспондин-1. В тот момент, когда действие проангиогенных факторов превышает действие антиангиогенных, эндотелиальные клетки переходят из обычного дремлющего состояния в активное. Этот момент называется «включением ангиогенеза».

После включения А. происходит разрыв базальных мембран и внеклеточного матрикса (ВКМ), главным образом, в результате повышения активности матричных металлопротеаз. Эти изменения матрикса способствуют миграции эндотелиальных клеток во внесосудистое пространство, где они начинают размножаться. Затем клетки организуются в трубочки с просветом, образуя новую капиллярную сеть. По ходу этого процесса привлекаются перициты, которые прикрепляются к новым сосудам и стабилизируют их. До этой точки созревания целостность и выживание эндотелиальных клеток зависят от VEGF. Несмотря на сходство процессов А., в опухоли образуется сосудистая сеть, которая сильно отличается от сосудов здоровых тканей. Сосудистое русло опухоли с морфологической точки зрения является крайне атипичным и составляет значительную часть опухолевой стромы. Системы артериол, капилляров и венул, присущей большинству здоровых органов, там нет. Макроскопически обнаруживаются два общих типа периферической и центральной сосудистой перфузии. В центре опухолей с периферической сосудистой сетью имеются крупные участки некроза, в опухолях с центральным типом сосудистого русла – наоборот. Однако эти фенотипы внутри опухоли во многом перекрываются, причем в одной части опухоли может быть любой из этих двух типов кровоснабжения. Кроме того, многие сосуды опухоли находятся в спавшемся состоянии из-за недостаточной механической поддержки окружающей их стромы. Микроскопически сосуды выглядят расширенными, извитыми, выявляется наличие слепых петель и выростов, шунтов и немногочисленных анастомозов. Эти структурные различия влияют на внутриопухолевый кровоток; кровь проходит через опухоли непредсказуемым образом, что оказывает неотвратимое отрицательное влияние на доставку лекарственных препаратов [6,14].

Опухолевые кровеносные сосуды не выстланы обычным монослоем эндотелиальных клеток, являются дезорганизованными, рыхлыми и беспорядочно связанными друг с другом. Во многих кровеносных сосудах опухоли также имеются эндотелиальные выросты из просвета, которые проникают глубоко в периваскулярную строму. Поскольку клетки эндотелия не образуют нормального монослоя, они не могут выполнять обычную барьерную функцию эндотелия, что играет роль в аномально высокой проницаемости этой сосудистой сети и ее склонности к кровотечениям. Далее стабилизирующая связь перицитов с эндотелием слабеет, а большие концентрации VEGF являются мощным фактором, повышающим проницаемость [6].

Вопросы контроля баланса регуляции ангиогенеза

Еще совсем недавно основным показателем активности А. в опухолях являлась микроскопическая оценка плотности сосудов в ткани самой опухоли, но за последнее десятилетие в результате исследования молекулярных механизмов опухолевого А. была выявлена группа регуляторных ангиогенных и антиангиогенных факторов, обеспечивающих формирование новых сосудов внутри опухоли [6]. Имеется необходимость отметить, что измерение площади и плотности капилляров опухоли – это морфометрический метод исследования, и равноценно сравнивать его с биохимическими методами, основанными на выявлении РНК и ДНК в тканях и клетках неадекватно. Еще один путь экспрессии А. происходит через вовлечение воспалительных клеток, секретирующих цитокины ФНО-α (альфа фактор некроза опухолей) и ИЛ-1, которые в свою очередь индуцируют продукцию – нормальными клетками. Процесс роста капилляров продолжается, пока не будет достигнута достаточная близость с клеткой. Затем А. вступает в фазу покоя (за исключением ангиогенных циклов в женской репродуктивной системе). Каждое увеличение тканевой массы сопровождается неоваскуляризацией, что поддерживает адекватную сосудистую плотность. Таким образом, А. индуцируется тогда, когда метаболические потребности превышают перфузионную способность существующих сосудов. По-видимому, механизм этого адаптивного ответа в том, что относительный недостаток кислорода приводит к повышению ангиогенных стимулов. Паракринный механизм влияния А. заключается в действии на рост сосудов в тканях с низким уровнем перфузии. Существует ряд клеток, способных повышать уровень VEGF in vitro во время гипоксии, к которым относятся фибробласты, миоциты гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, пигментный эпителий сетчатки, астроциты и эндотелиальные клетки, а также некоторые опухолевые клетки. Таким образом, А. VEGF индуцируется гипоксией в большинстве, если не во всех, клеток in vitro. Гипоглиекмия также активирует экспрессию VEGF. Эксперименты, проведенные в клеточных монослоях, показали, что А. может быть независимо индуцирован гипоксией или гипогликемией. Интересен факт, что не происходит индукции VEGF в культивируемых клетках глиомы, лишенных и кислорода, и глюкозы. Повышение экспрессии VEGF требует синтеза белка, который не может идти при двойном стрессе. Способность реагировать на гипоксию и гипогликемию дает преимущество в ситуации, когда существует дефицит только одного из метаболитов. Неясно, однако, проходят ли эти два ответа через два разных пути или они вырабатывают общий медиатор, действующий как проксимальный индуктор VEGF. Исследования разных метаболитов, накапливаемых во время гипоксии и гипогликемии, по отношению к их способности непосредственно индуцировать VEGF не дали убедительных результатов. Показано, что VEGF индуцируется аденозином, а также ионами кобальта. Это свидетельствует о том, что белок гема может быть вовлечен в этот процесс [6].

Рис.4. Cхема факторов развития А. [23].

Роль стромы в патогенезе ангиогенеза

Наряду с факторами роста в процессе А. имеет большое значение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухоли. Благоприятным является содержание в нем компонентов базальных мембран – ламинина, фибронектина и коллагена IV типа [4].

Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращенной митогенетической стимуляции и измененного экстрацеллюлярного матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клетками, а иногда и вовсе отсутствовать [4].

Роль эфринов в патогенезе ангиогенеза

Роль эфринов в А. была впервые продемонстрирована Pandey A. с соавторами (Pandey et al., 1995). Исследователи обнаружили, что эфрин А1 принимает участие в развитии кровеносных сосудов роговицы глаза, он стимулирует А. in vivo и способствует хемотаксису эндотелиальных клеток in vitro. В дальнейшем в экспериментах in vitro было показано, что и другие белки семейства эфринов (эфрин B1, эфрин B2, эфрин B3) способствуют росту капилляров и «сборке» эндотелиальных клеток внутри сосуда, т.е. стимулируют морфо- и А., а также участвуют в процессах ремоделирования сосудов (Adams et al., 1999; Daniel et al., 1996; Stein et al., 1998) [8].

Полученные результаты были подтверждены исследованиями in vivo в экспериментах на животных (Wang et al., 1998). У эмбрионов мыши с «выключением» гена EFNB2 эфрина B2 наблюдается нарушение кровоснабжения формирующихся органов и тканей, вызванное повреждением кровеносных сосудов (Wang et al., 1998). В исследовании Adams R.H. с соавторами была также показана роль эфрина В3 в процессах А. и ремоделирования сосудов (Adams et al., 1999) [8].

Способность индуцировать и поддерживать А. – важнейший этап развития опухоли. А. лежит в основе разработки методов целенаправленного воздействия на этот процесс как средства терапии рака. В плане возможной разработки препаратов идентифицировано несколько молекулярных мишеней и клеточных путей. Одной из таких мишеней является VEGF [6].

Благодаря расшифровке некоторых молекулярных механизмов канцерогенеза лечение онкологических больных переходит на принципиально новый уровень – воздействие на молекулярные мишени, ответственные за процесс пролиферации злокачественной клетки, гиперэкспрессирующиеся преимущественно в опухоли и являющиеся доступными для идентификации рутинными способами. Результаты внедрения в клиническую практику первых таргетных препаратов, блокирующих ростовые факторы, доказало перспективность данного направления, способного значительно повысить эффективность медикаментозного лечения злокачественных опухолей.

Ингибиторы А. имеют два преимущества над другими лекарствами:

С учетом вышеописанных характеристик VEGF становится ясно, что ингибирование VEGF представляет собой новаторский подход к противоопухолевой терапии, который может:

Можно ожидать, что эти эффекты блокады VEGF на сосудистую сеть опухоли не повлияют на нормальные, зрелые сосуды, выживание которых не зависит от VEGF. Кроме того, ингибирование VEGF дополнило бы современные методы лечения, в частности, химиотерапию и противоопухолевую биотерапию, увеличив проникновение препаратов в опухолевые клетки благодаря обратному развитию аномального сосудистого русла опухоли и снижению внутриопухолевого давления. Эти наблюдения позволяют предполагать, что подавление активности VEGF может стать обоснованным принципом терапии целого ряда опухолей [9].

Целенаправленное воздействие на VEGF препаратом бевацизумаб (Авастин, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Базель, Швейцария), гуманизированным моноклональным антителом класса IgG, в комбинации с известными режимами химиотерапии показало эффективность при лечении раков различной локализации.

Как уже упоминалось, А. играет важную роль в процессе заживления ран, поэтому высказываются опасения, что бевацизумаб может вызвать увеличение осложнений у пациентов, требующих оперативного лечения. Хотя в целом препарат хорошо переносится, примерно у 2% больных описаны серьезные проявления токсичности, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта и ухудшение заживления ран, несмотря на то, что после операции препарат вводили с отсрочкой не менее 28 дней. Эти осложнения чаще возникают у тех пациентов, которые были оперированы на фоне терапии бевацизумабом, что имеет очевидные последствия для хирургической практики. Тем не менее, значительное улучшение выживаемости, которое можно получить с помощью бевацизумаба, означает высокую вероятность его широкого применения [6].

Тема нуждается в дальнейших исследованиях, так как абсолютно эффективная ангиогенная терапия рака еще не разработана, а количество людей, в ней нуждающихся, не уменьшается.

Работа выполнена в рамках проектов CRDF-4028 и МНТЦ-1682.

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.

Источник