Антиагрегантная терапия что это такое

Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях

Рассмотрена доказательная база применения новых антиагрегантов, в частности тикагрелора, при ведении пациентов с острым коронарным синдромом, после процедуры аортокоронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства. Представлен алгоритм выбор

The evidence base of application of new antiplatelet agents, such as ticagrelor in the management of patients with acute coronary syndrome after coronary artery bypass procedures and percutaneous coronary intervention is considered. The algorithm of selection antiplatelet therapy.

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия [1, 2]. В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба [3]. В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% [4]. Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел*, тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb–IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан*, эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта [5]. Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST [4]. Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [6]. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75–100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% [7]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 [9]. Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК [10]. Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12], что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза [13].

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 [14]. Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4–5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ [15, 16].

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС [17]. По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

Источник

Антиагрегантная терапия: настоящее и будущее

XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Материал подготовила А. Лозовская

Антиагрегантная терапия относится к важным компонентам первичной и в особенности вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Безусловно оправдано назначение антиагрегантов, например, при остром коронарном синдроме (ОКС), так как в основе ОКС лежит нарушение целостности атеросклеротической бляшки, и у пациентов, страдающих данным заболеванием, всегда наблюдается тромбоцитоз той или иной степени выраженности. Очевидно, что без применения препаратов-антиагрегантов невозможно эффективное лечение таких больных. А как быть с пациентами, у которых отсутствуют клинические проявления ишемической болезни сердца? Следует ли назначать таким больным антиагреганты в качестве средства первичной профилактики ИБС? Обратимся к данным, полученным в ходе выполнения мета-анализа, которые свидетельствуют о том, что применение аспирина у мужчин существенно снижало риск развития инфаркта миокарда, но одновременно повышало вероятность возникновения инсульта (рис. 1).

Таблица. Фармацевтическая эквивалентность генерического препарата Лопирел и оригинального клопидогрела

Лопирел совпадает с оригинальным клопидогрелом и по фармакокинетическим показателям (рис. 3).

Еще одним важным отличием Лопирела от многих других воспроизведенных препаратов является собственная доказательная база: было проведено исследование, доказавшее, что Лопирел сопоставим с оригинальным препаратом в отношении подавления агрегации тромбоцитов (рис. 4).

Что касается показаний к применению, то они у оригинального клопидогрела и у Лопирела также полностью совпадают, среди них и хроническая ИБС, и острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST и без такового, и профилактика тромбозов. Кроме того, Лопирел может использоваться в так называемой нагрузочной дозировке, составляющей 300 мг. Завершая свое выступление, М.В. Ежов еще раз подчеркнул, что применение клопидогрела может стать хорошей альтернативой аспирину у различных категорий кардиологических больных, а применение вместо оригинального клопидогрела воспроизведенного препарата Лопирел является оправданным как с фармакоэкономической, так и с терапевтической точки зрения.

Источник

Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Т­ромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма: ишемической болезни сердца (ИБС) [острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда

Т­ромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма: ишемической болезни сердца (ИБС) [острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ)], ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей — значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови.

При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого — критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль [1, 6, 8, 10, 17].

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. ИМ — ишемический некроз сердечной мышцы — в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [10].

В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: активация, высвобождение активных биологических веществ (тромбоксаны, аденозиндифосфат АДФ, серотонин, гликопротеиновые (ГП) рецепторы — IIb/IIIa), агрегация и адгезия. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока — ОКС,, включая ИМ. В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов — наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия (с развитием эндотелиальной дисфункции) и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии — коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, создавая белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном А2 — продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, тромбоксан А2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ и тромбоксана А2.

Агрегация тромбоцитов — образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови — происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIb/IIIa через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия — прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов — контролируется фактором Виллебранда.

Таким образом, активация тромбоцитов — ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют четыре группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед Аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, препараты ингибиторов рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, — ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота (АСК) — Аспирин. Третья группа — тиенопиридины (клопидогрел — Плавикс, тиклопидин — Тиклин). Четвертая группа — блокаторы ГП-рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1, 3, 8, 9, 11, 12].

АСК используется в медицинской практике более ста лет. Начиная с 1980-х годов, Аспирин активно применяется в клинической практике при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность Аспирина снизить риск развития острого ИМ и смерти от острой коронарной недостаточности на 41–70%. В 2002 г. Antithrombotic Trialists Collaboration опубликовала данные крупнейшего метаанализа результатов 287 рандомизированных клинических исследований, охвативших 135000 пациентов. Полученные данные свидетельст­вуют о преимуществах Аспирина у пациентов с высоким риском развития осложнений. В метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз Аспирина (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности по сравнению со средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается побочными дейст­виями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Подобные результаты легли в основу постулата: оптимальная доза Аспирина для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут [1, 4, 8, 11, 13, 17].

Американская диабетологическая ассоциация рекомендует применять АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных диабетом старше 30 лет, сочетающегося с компонентами метаболического синдрома: избыточной массой тела (> 120% от идеальной массы тела, индекс массы тела (ИМТ) > 28 для женщин и > 27,3 для мужчин), атерогенной дислипидемией (триглицериды > 250 мг%, холестерин липопротеидов низкой плотности > 130 мг% и холестерин липопротеидов высокой плотности

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Князева, кандидат медицинских наук
С. А. Мацевич
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

Антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной стенокардией

Стенограмма лекции

Общая продолжительность: 18:02

Владимир Трофимович Ивашкин, председатель межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

— Я хочу представить уже известного вам профессора Григория Павловича Арутюнова. Он начнет юбилейную XXV Интернет Сессию очень интересным, на мой взгляд, сообщением: «Антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной стенокардией». Пожалуйста, Григорий Павлович.

Григорий Павлович Арутюнов, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Московского факультета ГОУ ВПО «РГМУ РосЗдрава», проректор по лечебной работе ГОУ ВПО «РГМУ РосЗдрава», Заслуженный врач РФ:

— Большое спасибо, Владимир Трофимович. Уважаемые товарищи! Я хотел бы привлечь ваше внимание к проблеме агрегации тромбоцитов, поскольку она становится одной из самых главных. Мы с вами пытаемся бороться за восстановление миокардиального кровотока, периферического кровотока у больных с ишемической болезнью сердца.

Это крайне важный момент. Мы должны твердо запомнить, что за восстановление кровотока, за его сохранность должен бороться не только хирург, но должен бороться терапевт в повседневном планировании лечения больных с ишемической болезнью сердца. Давайте посмотрим на основу основ методологии современной кардиологии.

Мы посмотрим на понимание континуума. Любой кардиолог и терапевт понимает, что существует непрерывная череда событий, исподволь развивающихся в сосуде каждого пациента: от молчаливого роста бляшки мы переходим к нестабильной бляшке.

Обратите внимание, что в момент перехода бляшки из одного состояния в другое на ней развивается тромб. Мы видим острый инфаркт миокарда, в ходе которого возможно развитие повторного инфаркта миокарда.

Опять в основе лежит изменение локального кровотока в периинфарктных зонах, что позволяет распространяться очагу некроза, осуществлять его экспансию. На терминальных стадиях, когда развивается тяжелая недостаточность кровообращения, нарушение периферического кровообращения за счет повышенной агрегации тромбоцитов, за счет развития тромбоза, резко ухудшается прогноз.

Если мы наслоим на основу основ методологии современной кардиологии, на атеросклеротический континуум понятие тромбообразования, думаю, вы согласитесь со мной, что борьба за текучесть крови, за сохранность просвета сосуда становится определяющим событием.

Давайте посмотрим на основополагающие препараты, которые с точки зрения мировой кардиологии являются основой сохранения жизни наших пациентов. Обратите внимание, что в темном квадрате нарисовано четыре класса препаратов, которые регламентируют, по-настоящему влияют на снижение вероятности летального исхода у больных.

Это ацетилсалициловая кислота и клопидогрел. Это статины и обязательно с титрацией дозы до получения целевого уровня холестерина. Это бета-блокаторы и ингибиторы АПФ. Я позволю сегодня привлечь ваше внимание к вопросу аспирина, клопидогреля как к основе препаратов, которые влияют текучесть крови, на агрегацию.

Давайте посмотрим, как развивается атеросклеротическая бляшка. Вот один из вариантов развития бляшки. Бляшка растет в просвет сосуда. Вы очень хорошо видите, как с возрастом пациента увеличивается ее размер. Она может рано или поздно треснуть, надорваться или даже не разрушиться полностью, но на ней будет вырастать тромб.

Существует и другая форма роста бляшки. Бляшка растет в сосудистую стенку. Парадокс заключается в том, что и эта бляшка может разорваться или надорваться. Эндотелий над ней точно так же может быть поврежден, что приведет к тромбообразованию.

Давайте посмотрим на современнее воззрения на атеросклеротическую бляшку.

Вы очень хорошо видите, что бляшка – это всегда кольцо (оно сейчас освещено желтым на ваших экранах). Бляшка не прорывается. Стрелка показывает, где находится внутрикоронарный ультразвуковой датчик. Естественно представить себе, что на всем таком длинном протяжении атеросклеротической бляшки, на ее странной пространственной форме вероятность надрыва бляшки становится очевидной и высоковероятной.

Простой надрыв, а не разрушение, всегда приведет к изменению ее свойств. Начнется прилипание тромбоцитов, а на прилипшие тромбоциты начнут выпадать нити фибрина, на которые будут садиться другие формные элементы крови. Вот так вырастает тромб в просвете сосуда. В основе лежала ненормальная агрегация тромбоцитов, повышенная агрегация тромбоцитов и запущенный ими патологический процесс.

Нам очень важно представить нижнюю часть этого слайда, где написано «тромб».

Когда тромб образовался, тогда помогут только тромболитики. Когда образовалась сеть из фибриновых нитей, в которой запутались формные элементы крови, помогут только тромболитики. Терапевт должен очень четко представить себе все этапы этого процесса. Нам надо вмешаться на ранних этапах.

Очень трудно растворить вот такую сеть. Посмотрите, это плотная сеть, в которой сидят формные элементы крови. Очень сложно растворить ее. Гораздо проще вмешаться на более ранних этапах. Давайте посмотрим, какие препараты антитромботической терапии мы можем сегодня задействовать.

Давайте посмотрим на первый этап, где терапевт должен работать в своем ежедневном режиме. Это три возможных направления блокады агрегации тромбоцитов.

Первая (самая распространенная в мире). Это воздействие на индукторы агрегации тромбоцитов и их рецепторы. Второе (больше теоретическое – трудно применяемое или вообще не применяемое в повседневной практике) – воздействие на системы вторичных мессенджеров (на те соединения, которые передают сигнал с поверхности тромбоцита внутрь клетки). Наконец, новый, к сожалению, еще не зарекомендовавший себя так, как мы бы хотели (во всяком случае, в повседневной практике), класс: воздействие на гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa.

Второй класс не применяется не потому, что он мало изучен, а потому, что хорошо известно: представители второго класса не применяются в качестве дезагрегантов, так как они неспецифичны только для тромбоцита. Они могут вызвать резчайшую вазодилатацию и снижение артериального давления, что резко ухудшит прогноз больного с ишемической болезнью сердца.

Препараты первого направления, которые будут влиять на восприятие рецептором тромбоцита сигнала к агрегации и к прилипанию к сосудистой стенке были открыты очень давно – 112 лет тому назад. Это Гофман, открывший препарат, который он назвал аспирин. Примерно через 70 лет было установлено совершенно новое воздействие аспирина (не противовоспалительное, а помимо противовоспалительного): способность влиять на агрегацию тромбоцитов.

Примерно в тот же период устанавливается, что существенно меньшая доза, чем предполагалось раньше, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Наконец, самое главное открытие – воздействие на циклооксигеназу, которая была открыта 40 лет назад. Это необратимое воздействие. Это очень важно запомнить!

Терапевт должен представить, что любые изменения эндотелия приведут к тому, что тромбоциты начнут прилипать. К сожалению, прилипшие тромбоциты повлекут за собой появление конгломератов. Это агрегация тромбоцитов. Там начнется выпадение нитей фибрина. Это уже будет необратимым процессом.

Нам надо вмешаться (в левой части этого слайда) там, где еще можно приостановить патологический процесс. Мы с вами твердо знаем, что ацетилсалициловая кислота повлияет на уровень тромбоксана 2. Это очень важный вопрос. Надо только вспомнить, а АСК достигнет своего эффекта в течение первых 60-ти минут после приема препарата. Это крайне важная деталь, к которой мы еще раз обратимся, когда будем говорить о комбинированной терапии.

Но важно помнить и второй момент. Один прием АСК сохраняет свое воздействие в течение 11-ти дней. Это время, которое живет клетка тромбоцита. Тромбоциты – безъядерные клетки (мы знаем совершенно точно), а раз это так, они лишены способности синтезировать свои собственные белки. Это будет означать, что один прием будет оказывать эффект в течение 7-10-ти дней. Это крайне важный момент.

Итак, если препарат, период полувыведения которого 20 минут, оказывает действие на протяжении последующих 7-10 дней, он, бесспорно, крайне важен в нашей повседневной практике. Очень важно обратить внимание, что его эффект начинается незамедлительно.

Что мы знаем сегодня? Самое главное (выделено желтым цветом) – не надо гнаться за большими дозами. Доза 75-150 миллиграмм оказывает достаточно эффективное воздействие на агрегацию и адгезию тромбоцитов. Это доказано во всех крупных исследованиях.

Посмотрите: просто применение АСК на 23% снижает вероятность летального исхода от инфаркта миокарда. Практически на 50% – развитие нового нефатального инфаркта миокарда. Примерно на те же 50% – развитие ишемического инсульта. Во всех крупных исследованиях аспирин доказал свой эффект.

Какие еще классы существуют, помимо аспирина?

Это тиклопидины. В чем проблема тиклопидинов? Во-первых, мы не очень знаем до конца, как они действуют. Отмечено очень существенное побочное воздействие этого препарата. Это влияние на развитие нейтропении и, к сожалению, резкого снижения количества тромбоцитов.

Любое назначение тиклопидина подразумевает со стороны терапевта обязательность контроля клинического анализа крови. Терапевт должен интерпретировать эти цифры и понимать, что происходит или не происходит в организме пациента. Когда мы осознали, что у тиклопидина, хорошего препарата, есть огромное количество побочных эффектов, было обращено внимание на особый класс – на препараты клопидогрел.

Посмотрите на нижнюю часть слайда.

Мы знаем, что его пик действия наступит на 4-7 день. Если у аспирина – в течение первого часа, то клопидогрел – 4-7 день. Мы можем подумать о их возможной комбинации, но мы знаем и другое очень важное событие: клопидогрел в 2-4 раза меньше дает каких-либо побочных эффектов, чем тиклопидин. Это делает его очень привлекательным.

Терапевту важно понять, что к нему обращаются люди, имеющие огромную коморбидность. Это люди, которые уже перенесли инфаркт миокарда, люди с недостаточностью кровообращения и мультифокальным атеросклеротическим процессом. Терапевту очень важно посмотреть на нижние конечности, волосяной покров, посмотреть, какая пульсация на нижних конечностях, испытывает ли пациент чувство холода в ноге, потому что это одно из проявлений атеросклероза бедренных артерий.

Такие больные с высокой коморбидностью. Были взяты исследования CAPRIE. У этих больных решили посмотреть, поможет ли клопидогрел людям, которые перенесли инфаркт миокарда, предотвратить развитие новых инфарктов миокарда. Огромное исследование: 19 тысяч пациентов. Они все получали клопидогрел. Примерно два года наблюдали за судьбой этих пациентов.

Вот что удалось установить. Риск инфаркта миокарда снижается на 3,7%. Это очень важное событие. Ишемический инсульт – примерно на 7%. Но вот поражение артерий нижних конечностей – на 23,8%. В целом по группе – примерно на 9%. Мы достигаем плюса, и это огромное событие. Мы получили препарат с меньшим количеством побочных эффектов, с меньшим количеством проявлений гастропатии у пациентов, которые его принимают, но с выраженным воздействием на мультифокальный атеросклероз.

Нам очень важно обратить внимание, что мы начинаем разговаривать про особую форму клопидогреля. Она называется лопирел. Клопидогрелей существует много в различных дженерических модификациях. Почему мы говорим о лопиреле, как об особом препарате? Я хочу ввести в эту проблему.

Лопирел – это s или синистра, или левовращающий изомер. История левовращающих изомеров восходит своими корнями к Луи Пастеру. Пастер впервые обратил внимание, что в уксусной кислоте существует два класса кристаллов, которые вращают луч света в разные стороны – лево- и правовращающие. Он разделил их на два класса и даже не придал этому большого значения.

Но в последующем было обнаружено, что левовращающие изомеры обладают совершенно другой медицинской активностью.

Давайте посмотрим пример хинидина.

Хинидин – есть левовращающие и правовращающие изомеры. Хорошо известно, что правовращающие изомеры обладают особым противовоспалительным действием, а левовращающие изомеры не обладают таким действием. Выраженный препарат, который применяют в лечении малярии. Левовращающие и правовращающие изомеры – особые препараты, в которых существует смесь лево- и правовращающих изомеров (рацемические смеси).

Обычно клопидогрел – это рацемическая смесь, а лопирел – это левовращающий изомер. Мы сейчас говорим о клопидогреле. В этом исследовании мы получили еще одну очень важную вещь – снижение поражений периферический артерий на 23,8%. Поскольку атеросклероз абсолютно одинаковый во всех крупных артериях, это означает, что препарат действует во всех проявлениях атеросклеротического процесса.

Очень важно посмотреть на четвертую строчку.

Иными словами, клопидогрел становится препаратом, который равно зарекомендовал себя в остром состоянии в блоках интенсивной терапии и зарекомендовал себя на последующих этапах лечения.

Что касается третьего класса препаратов – IIa/IIIb-рецепторов – это рецепторы, которые ловят нити фибрина, запускают дальнейшее образование тромба. Они мало себя зарекомендовали в повседневной хронической терапии. Они остались для применения у операционных больных.

Как сегодня стоит вопрос – как, в каких ситуациях применять клопидогрел, как препарат, наиболее интересный для нашего восприятия этого аспекта медицины?

Первое. Если больной в неотложном состоянии: нагрузочная доза – 300 мг. Вместе с ацетилсалициловой кислотой последующая доза – 75 мг один раз в сутки. Если больной переведен из блока интенсивной терапии в кардиологическое отделение – обычная доза 75 мг ежедневно в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Я прошу вас обратить на это внимание.

Ацетилсалициловая кислота дает эффект через час. Клопидогрел – на 4-7 сутки достигает своего максимума. Таким образом, вы перекрываете весь период, когда начинаете комбинировать эти препараты. Вне стационара, в поликлинике – 75 мг один раз в сутки (вместе с ацетилсалициловой кислотой).

Важно обратить внимание на мнение экспертов. Клопидогрел одинаково эффективен при подъеме сегмента ST, когда вы даже планируете тромболитическую терапию, и у больных, которые перенесли инфаркт миокарда.

Мы еще раз вернемся к левовращающему изомеру. Лопирел – это левовращающий изомер. Я уже говорил, что левовращающие, правовращающие изомеры разнятся. Очень важно обратить внимание, что это совершенно другая форма. Там практически 100% левовращающего изомера. Левовращающий изомер, обладая примерно такими же свойствами, как и рацемическая смесь, имеет абсолютную биологическую эквивалентность и обладает, что очень важно, терапевтической эквивалентностью.

Терапевтическая эквивалентность подразумевает, что применение препарата немножко другой дженерической формы окажет такое же влияние на конечные точки, которые изучались на другом препарате. Мы видим абсолютную доказанность. Левовращающий изомер – лопирел – оказался очень эффективным в лечении больных с подъемом сегмента ST, без подъема сегмента ST, у больных с хроническими формами на амбулаторном этапе лечения наших пациентов.

Очень важно обратить внимание на исследование, которое называется CURE. В этом исследовании исследовали пациентов, которые обладали высокой коморбидностью. Посмотрели, насколько мы можем снизить после того, как уже было проведено чрескожное вмешательство на коронарную артерию, риск инфаркта миокарда.

Посмотрите, ведь это пациенты поликлинического уровня. Каждый третий больной, который находился на этой терапии, не переносит повторный инфаркт миокарда. Это очень важная для нас находка. Мы с вами сегодня говорим о комбинации двух препаратов – ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, когда мы хотим добиться большего эффекта. Это добавляет примерно 9-10% к той эффективности, которую мы даем на нашей повседневной терапии.

Я могу только призвать терапевтов, чтобы они были более агрессивны в воздействии на текучесть крови, на вероятность образования новых тромбов, на снижение этой вероятности! Это, бесспорно, повысит качество жизни и продлит жизнь наших пациентов.

Благодарю вас за внимание.

Владимир Ивашкин: Спасибо большое, Григорий Павлович. Очень интересное сообщение. Много вопросов у нас появилось. Думаю, мы оставим эти вопросы для следующей встречи. Спасибо большое!

Источник