Антиандрогенное действие противозачаточных что это
Комбинированные контрацептивы: тонкости применения
Марина Поздеева о современных возможностях и формах комбинированной гормональной контрацепции
С момента появления первого гормонального контрацептива — «Эновида» — прошло более 55 лет. Сегодня препараты стали более низкодозными, безопасными и разнообразными по форме.
Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК)
В большинстве препаратов используется эстроген этинилэстрадиол в дозировке 20 мкг. В качестве гестагена применяют:
Монофазные КОК контрацептивы имеют постоянную дозу эстрогена и прогестина. Двухфазные КОК содержат две, трехфазные — три, а четырехфазный — четыре комбинации эстрогена и гестагена. Многофазные препараты не имеют преимуществ перед монофазными комбинированными оральными контрацептивами по эффективности и побочным эффектам [1].
На фармацевтическом рынке доступны около трех десятков КОК, подавляющее большинство среди которых — монофазные. Они выпускаются в форме 21+7:21 гормонально активная таблетка и 7 таблеток-плацебо. Это облегчает последовательный ежедневный контроль над регулярным применением КОК.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) список: виды и названия
Механизм действия
Основной принцип работы КОК заключается в ингибировании овуляции. Препараты снижают синтез ФСГ и ЛГ. Сочетание эстрогена и прогестина дает синергический эффект и повышает их антигонадотропные и антиовуляторные свойства. Кроме того, КОК противозачаточные изменяют консистенцию цервикальной слизи, вызывают гипоплазию эндометрия и уменьшают сократимость маточных труб.
Эффективность во многом зависит от комплайенса. Частота наступления беременности в течение года колеблется от 0,1 % при корректном применении до 5 % при нарушениях в режиме приема.
Преимущества
Комбинированные гормональные контрацептивы широко применяют для лечения нарушений менструального цикла, уменьшения или устранения овуляторного синдрома. Прием КОК уменьшает кровопотерю, поэтому целесообразно их назначение при меноррагии. КОК могут использоваться для корректировки менструального цикла — при необходимости отсрочить наступление очередной менструации.
КОК снижают риск развития доброкачественных образований груди, воспалительных заболеваний органов малого таза, функциональных кист. Прием КОК при уже имеющихся функциональных кистах способствует их значительному уменьшению или полному рассасыванию. Применение КОК способствует снижению риска злокачественных заболеваний яичников на 40 %, аденокарциномы эндометрия — на 50 % [2]. Защитный эффект длится до 15 лет после отмены препарата.
Недостатки
Побочные эффекты: тошнота, чувствительность груди, прорывные кровотечения, аменорея, головная боль.
Эстроген, входящий в состав КОК, способен активировать механизм свертывания крови, что может привести к развитию тромбоэмболии. В группу риска развития подобных осложнений на фоне приема КОК входят женщины с высоким уровнем ЛПНП и низким уровнем ЛПВП крови, тяжелой формой диабета, сопровождающейся поражением артерий, неконтролируемой артериальной гипертензией, ожирением. Кроме того, вероятность появления нарушений свертывания крови повышается у курящих женщин.
Противопоказания для применения комбинированных оральных контрацептивов
КОК и рак молочной железы
Наиболее полный анализ случаев развития рака груди на фоне приема КОК был представлен в 1996 году Совместной группой по изучению гормональных факторов рака молочной железы (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer) [3]. В исследовании оценивались эпидемиологические данные из более чем 20 стран мира. Результаты исследования показали, что женщины, которые принимают КОК в настоящее время, а также те, которые принимали их в течение последних 1–4 лет, имеют незначительно повышенный риск развития рака молочной железы. В исследовании было подчеркнуто, что пациентки, участвующие в эксперименте, намного чаще подвергались обследованиям груди, чем женщины, не принимающие КОК.
Сегодня предполагается, что использование КОК может выступать в качестве кофактора, который лишь взаимодействует с основной причиной развития рака молочной железы и, возможно, потенцирует ее [2].
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС)
ТТС появилась на рынке в 2001 году («Евра»). Каждый патч содержит недельный запас норэлгестромина и этинилэстрадиола. ТТС наклеивают на сухую, чистую кожу ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или туловища с минимальным оволосением. Важно каждый день контролировать плотность прикрепления ТТС и не наносить поблизости косметических средств. Ежедневное высвобождение половых стероидов (203 мкг норэлгестромина + 33,9 мкг этинилэстрадиола) сравнимо с дозой низкодозированных КОК. На 22 день менструального цикла ТТС снимают, и наклеивают новый патч спустя 7 дней (на 29 день).
Механизм действия, эффективность, недостатки и преимущества такие же, как и у КОК.
Вагинальное кольцо
Гормональное вагинальное кольцо («НоваРинг») содержит этоногестрел и этинилэстрадиол (суточное высвобождение 15 мкг + 120 мкг соответственно). Кольцо устанавливают на три недели, после чего удаляют и выдерживают недельный перерыв. На 29 день цикла вводят новое кольцо.
Дозировка этинилэстрадиола в вагинальном кольце ниже, чем у КОК, за счет того что всасывание идет непосредственно через слизистую влагалища, минуя ЖКТ. Вследствие полного подавления овуляции и регулярного высвобождения, не зависящего от пациентки, эффективность выше, чем у КОК (0,3–6 %). Еще одно преимущество кольца — низкая вероятность диспепсических побочных эффектов. У некоторых пациенток появляется раздражение влагалища, выделения. Кроме того, кольцо может случайно выскользнуть.
Тонкости применения
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Антиандрогенное действие противозачаточных что это
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва
Новые возможности в антиандрогенной терапии акне у женщин
Журнал: Проблемы репродукции. 2013;(6): 31-37
Монахов С. А. Новые возможности в антиандрогенной терапии акне у женщин. Проблемы репродукции. 2013;(6):31-37.
Monakhov S A. New antiandrogenic therapy of acne in women. Russian Journal of Human Reproduction. 2013;(6):31-37.
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва
Описан метаболизм половых стероидов в организме женщины. Рассмотрен этиопатогенетический подход к терапии акне с использованием комбинированных оральных контрацептивов Джес и Джес Плюс.
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва
Наступление пубертата сопряжено с активацией гипоталамо-гипофизарной системы с последующей активацией яичников, являющихся основным источником эстрогенов, — гормонов, формирующих фенотип по женскому типу, или феминизацию. Помимо влияния на развитие половых признаков, эстрогены играют исключительно важную роль в функционировании сердечно-сосудистой, нервной, костно-мышечной и иммунной систем организма. За счет эстрогенов кожа выглядит гладкой и подтянутой, волосы на голове — длинными и упругими, а ногти — блестящими и крепкими. Неоценима роль эстрогенов в сексуальной жизни. Благодаря им формируется либидо, функционируют железы мочеполового тракта и вырабатываются ферромоны-аттрактанты, привлекающие противоположный пол. Секрет потовых желез также находится под прямым контролем эстрогенов [3].
Биохимическими предшественниками эстрогенов являются андрогены, 50% которых синтезируется в яичниках и надпочечниках, а вторая половина образуется в жировой ткани. Роли андрогенов в физиологии женского организма по сравнению с эстрогенами и прогестероном уделяется меньшее внимание, но их влияние на функционирование практически всех систем организма и участие в развитии многих патологических состояний весьма существенно и разнообразно. Связываясь с рецепторами лимбической системы головного мозга, андрогены формируют либидо, оказывают влияние на инициативность в поступках, агрессивность в поведении. Под действием андрогенов происходит линейный рост и закрытие эпифизов в трубчатых костях. В костном мозге андрогены стимулируют митотическую активность стволовых клеток, в почках — продукцию эритропоэтина; в печени — белков крови. Увеличение мышечной массы, рост волос, функционирование апокриновых и сальных желез являются андрогензависимыми процессами [4, 5, 7].
Основная часть тестостерона, циркулирующего в крови (около 80%), находится в связанном состоянии с сексгормонсвязывающим глобулином (СГСГ), примерно 17—19% — в связанном состоянии с альбумином и только 1—3% циркулирует в свободном состоянии (биологически активный тестостерон) [5]. Гиперандрогения (ГА) — одна из наиболее частых причин не только нарушений менструального цикла, хронической ановуляции (35%) и, как следствие, бесплодия, но и широкого спектра косметических проблем в виде себореи, гипертрихоза и акне различной степени тяжести [1, 6—8].
Акне (вульгарные угри) — хроническое воспалительное заболевание кожи, поражающее до 85—90% подростков, тяжелое течение процесса отмечается у 5—10%. Примерно более 40% пациентов демонстрируют нозогенные психоэмоциональные расстройства преимущественно депрессивного спектра как результат персистенции заболевания ввиду неадекватной терапии [2, 6].
В патогенезе акне инициальным звеном является наследственно обусловленная ГА, которая может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (АГА) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме [6]. Более часто отмечаются состояния относительной ГА. В клетках сальных желез — себоцитах тестостерон под действием фермента 5α-редуктаза I типа переходит в самый активный метаболит — дигидротестостерон, который является непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной ГА являются:
1) повышенная активность фермента 5α-редуктазы I типа;
2) повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов;
3) увеличение свободной фракции тестостерона в крови как результат уменьшения синтеза СГСГ в печени.
До 80% женщин с акне отмечают увеличение количества невоспалительных и воспалительных высыпаний во II фазу цикла (за 10—12 дней до начала кровотечения). Это обусловлено микроотеком кожи (сужением устья сально-волосяного фолликула — СВФ), отягощением ключевого звена патогенеза акне — фолликулярного гиперкератоза и, как следствие, — усугублением оттока кожного сала. Патогенетически это состояние объясняется стимуляцией эстрогеном и прогестероном ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы с последующей задержкой натрия и воды [6, 8].
Если инициальным звеном патогенеза акне является повышение интенсивности салообразования, то ключевым — фолликулярный гиперкератоз как результат преобладания процессов кератинизации над процессами десквамации в устье СВФ.
Высыпания акне представлены ложнополиморфной сыпью, которой свойственна четкая стадийность в эволюции элементов. Первоначальные изменения кожи при акне представлены открытыми и закрытыми комедонами (по уровню обтурации протока СВФ). Присоединение воспалительной реакции в окружности комедона приводит к его разрушению и последующему формированию папулы, а затем пустулы. Развитие воспалительной реакции в дерме ведет к образованию узлов, а при их нагнаивании — кист [6].
Применяемые сегодня противоугревые средства представлены как системными, так и местными препаратами, действующими преимущественно на какой-то один фактор патогенеза акне. Любые местные противоугревые препараты (ретиноиды и ретиноидоподобные соединения, азелаиновая кислота, бензоила пероксид, антибиотики, препараты с цинком) не гарантируют пациенту стойкую и длительную ремиссию процесса после прекращения терапии [3].
Исходя из основ этиологии и патогенеза акне, для лечения этого заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными являются вещества, оказывающие супрессивное действие на состояния ГА, т.е. антиандрогены, которые заняли прочные позиции в международных алгоритмах ведения женщин с акне легкой и среднетяжелой степенью тяжести [2, 12].
Среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее широко применяемыми являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Все КОК состоят из этинилэстрадиола и гестагенного компонента. По количеству этинилэстрадиола КОК делятся на высокодозированные (50 мкг/сут), низкодозированные (30—35 мкг/сут) и микродозированные (15—20 мкг/сут) [1, 10].
К желаемым действиям этинилэстрадиола относят: антигонадотропное (потенцирование действия гестагенов), пролиферацию эндометрия и стимуляцию синтеза белков в печени (в частности, СГСГ), факторы свертывания крови, апобелки липопротеинов высокой плотности. К побочным эффектам относят активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с последующей задержкой натрия и воды в организме.
Основным действием синтетических гестагенов является их гестагенная активность, которая заключается в антигонадотропном действии, секреторной трансформации эндометрия и поддержании беременности [7, 13].
Оптимальным сочетанием в КОК, используемых для терапии акне и себореи, является наличие эстрогенов в минимально необходимом для нормального протекания менструального цикла количестве (микродозированность, или 0,015—0,02 мг этинилэстрадиола) и гестагена, обладающего прогестагенной, антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью.
В конце 90-х годов ХХ века синтезирован уникальный гестаген дроспиренон — прогестаген четвертого поколения, производное спиролактона, без этинильного радикала, отличающийся от всех ранее существующих прогестагенов. По своим биологическим эффектам дроспиренон максимально близок к эндогенному прогестерону. Помимо гестагенного действия, дроспиренон обладает антиандрогенным и антиминералокортикоидным свойствами. Благодаря антиандрогенной активности дроспиренон эффективно снижает выраженность акне, себореи и гирсутизма [9, 12].
В 2006 г. появился инновационный низкодозированный КОК, содержащий 0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в режиме 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо, — препарат Джес («Bayer HealthCare Pharmaceuticals», Германия).
Препарат Джес сочетает преимущества низкой дозы эстрогенов (0,02 мг/сут по сравнению со стандартной дозой 0,03 мг/сут) и инновационного прогестагена дроспиренона. Снижение дозы эстрогенов повышает безопасность препарата и улучшает его переносимость.
Противоугревая активность КОК Джес обусловлена следующими механизмами:
— прямое антиандрогенное действие (блокада андроген-рецепторов);
— непрямое антиандрогенное действие;
— стимуляция этинилэстрадиолом и дроспиреноном синтеза СГСГ печенью;
— отсутствие вытеснения тестостерона из связи с СГСГ (так как дроспиренон переносится кровью в связанном виде с альбуминами);
— подавляющее действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов).
Последнее свойство Джес является очень важным, особенно у женщин, отмечающих обострение акне во второй половине цикла.
В России Джес — КОК, зарегистрированный по показаниям:
— контрацепция и лечение умеренной формы угрей;
— контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома.
Благодаря антиминералокортикоидному действию дроспиренона Джес препятствует задержке натрия и воды в организме, уменьшая связанные с этим побочные эффекты, такие как нагрубание молочных желез и увеличение массы тела, вследствие чего улучшается переносимость препарата и возможность его длительного использования.
В исследовании, посвященном оценке косметических аспектов приема антиандрогенного КОК с дроспиреноном, к концу 6 мес терапии было продемонстрировано уменьшение себореи (на 71%), акне (на 75%) и гипертрихоза (показатель Ферримана—Галлвея — на 43%), повышение гидратации эпидермиса на 26% и снижение трансэпидермальной потери жидкости (на 35%) [12].
Новый режим приема 24+4 продлевает действие дроспиренона на 3 дополнительных дня (в сравнении со стандартным режимом других КОК: 21 активная таблетка и 7 дней перерыва), что усиливает его антиандрогенный и антиминералкортикоидный эффекты. Кроме того, продленное действие дроспиренона обеспечивает более стабильный гормональный фон и уменьшает симптомы, наблюдающиеся во время перерывов в приеме стандартных КОК (в период менструации), такие как дисменорея, головная боль, изменения настроения.
В конце 2012 г. на отечественном фармацевтическом рынке появились модифицированные формы дроспиренонсодержащих КОК — Джес Плюс и Ярина Плюс («Bayer HealthCare Pharmaceuticals», Германия). По сравнению со своими предшественниками в состав каждой таблетки (включая 4 или 7 таблеток плацебо соответственно) помимо этинилэстрадиола (20 или 30 мкг соответственно) и дроспиренона (3 мг) введен левомефолат кальция (Метафолин [*] ) в дозе 451 мкг — стабильная и метаболитически активная кальциевая соль фолиевой кислоты (витамин В9). Фолаты не синтезируются в организме человека. Поступая с пищей, они принимают активное участие в синтезе и репарации ДНК, синоптической передаче и эритропоэзе. Имеются сведения о ключевой роли фолиевой кислоты в процессах репарации ДНК кератиноцитов и фибробластов кожи, в частности, после фотолиза, индуцированного УФ-излучением [11]. Эти данные позволяют рассматривать фолаты как важный компонент в профилактике фотостарения кожи («эндогенный» фотопротектор), особенно учитывая тот факт, что эстрогены повышают чувствительность кожи к УФ-излучению (рис. 1). 
Рисунок 1. Фолаты (В9) в защите компонентов кожи от УФ-излучения.
Исключительно важная роль фолатов в течение первого месяца развития эмбриона заключается в их влиянии на пролиферацию и дифференцировку стволовых нервных клеток, т.е. формировании нервной трубки эмбриона — предшественника ЦНС плода. Недостаток фолиевой кислоты в организме беременной (когда женщина еще не знает, что беременна: для 36% женщин первая беременность не запланирована) приводит к дефектам нервной трубки эмбриона — врожденным порокам развития, несовместимым с жизнью (анэнцефалия) или приводящим к инвалидности (расщелина позвоночника). Следовательно, женщинам детородного периода, принимающим КОК и планирующим в скором времени беременность, потребление фолатов необходимо начинать заблаговременно до зачатия для достижения достаточного уровня фолатов в период закладки нервной трубки. Учитывая, что 21,1% женщин беременеют после первого цикла приема КОК, а 45,7% — после третьего, возникла необходимость создания КОК с содержанием стабильной формы фолата. Исследования показали, что после 24 нед ежедневного приема препарата Ярина Плюс медленное высвобождение поддерживает концентрации фолата в плазме, превышающие базовый уровень, в течение 20 нед у значительной части женщин [11].
Особенно ценно использование препаратов Ярина Плюс и Джес Плюс в качестве контрацепции у женщин детородного периода, получающих терапию по поводу тяжелых форм акне системным изотретиноином (Акнекутан) на протяжении всего срока лечения (в среднем 8 мес) и 2 мес по его окончании [3].
Минимальный курс лечения акне как препаратом Джес, так и Джес Плюс, составляет 6 мес. При необходимости контрацепции, а также для поддержания кожи, волос и ногтей в оптимальном состоянии в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2009) препарат может применяться длительное время [2].
Перед назначением женщине с акне Джес Плюс в качестве базисного противоугревого средства необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний как со стороны гинекологического статуса, так и по другим органам и системам.
Рекомендовать терапию акне КОК с антиандрогенным действием может и гинеколог-эндокринолог и дерматокосметолог. Динамику кожного поражения в процессе лечения отслеживает дерматокосметолог, а отсутствие противопоказаний для назначения женщине КОК с антиандрогенным действием оценивает гинеколог-эндокринолог. Перед началом терапии, а также по ее окончании необходим гинекологический осмотр, обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия влагалищной части шейки матки для исключения морфологических признаков, характеризующих диспластические процессы (мазок по Папаниколау — PAP-мазок). При подозрении на АГА может потребоваться оценка гормонального профиля крови (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, пролактин и ДЭА-сульфат), УЗИ органов малого таза и надпочечников, рентгено/томография черепа (рис. 2). 
Рисунок 2. Алгоритм взаимодействия специалистов при лечении акне у женщин. Необходимо разъяснить женщине режим приема препарата, особенности контрацепции на протяжении 1-го месяца приема, возможные побочные явления на протяжении первых двух циклов, а также действия пациентки в случае пропуска приема очередной таблетки в зависимости от дня цикла [2].
Под нашим наблюдением находились 47 женщин в возрасте 16—32 года с акне II—III степени тяжести. У 19 женщин патологический процесс локализовался только на лице, у 28 — на лице и туловище. КОК Джес (43 женщины) и КОК Джес Плюс (4) назначались по непрерывной схеме (первая таблетка — в 1-й день менструации и в течение последующих 23 дней — по 1 таблетке, с последующим приемом на протяжении 4 дней таблеток плацебо (Джес) или 4 таблеток с Метафолином (Джес Плюс) на срок 6 мес. К концу 3-го месяца в целом по группе был отмечен регресс невоспалительных элементов на 46%, воспалительных — на 55% по сравнению с исходными показателями. Уровень секреции кожного сала уменьшился на 31%. К концу срока лечения невоспалительные и воспалительные элементы регрессировали на 85 и 89% соответственно по сравнению с исходным уровнем; секреция кожного сала снизилась на 56%. Состояние клинического излечения удалось достичь у 22 (46,8%) пациенток (рис. 3, 4), 
Рисунок 3. Больная Ж., 20 лет. а — до лечения; б — после 6 мес терапии КОК Джес. 
Рисунок 4. Больная Ш., 22 года. а — до лечения; б — после 5 мес терапии КОК Джес Плюс. значительного улучшения — у 18 (38,3%), улучшения — у 7 (14,9%). Отмечена прекрасная переносимость терапии, побочных явлений не зарегистрировано. Осмотр у гинеколога через 6 мес ни у одной женщины патологии не выявил. PAP-мазок через 6 мес терапии был отрицательным у всех пациенток. Особо следует отметить уменьшение массы тела пациенток на 1,7±0,3 кг к концу 6-го месяца терапии, что объясняется антиминералокортикоидным действием препаратов. Большинство женщин в процессе лечения отмечали улучшение состояния волос на голове, уменьшение роста пушковых волос на зонах, «присущих» мужчинам, а также исчезновение эмоциональной лабильности.
Опираясь на собственный многолетний опыт лечения акне антиандрогенными препаратами, следует заключить, что клинически значимое противоугревое действие КОК проявляется не ранее 3—4 мес терапии, что диктует целесообразность назначения некоторым пациенткам наружных противоугревых средств, в частности, противоугревой линии лечебной косметики [2], на протяжении первой половины курса терапии (первые 2—3 мес).
Таким образом, совместное наблюдение больных с акне гинекологом-эндокринологом и дерматокосметологом позволило разработать новое направление приема КОК Джес и Джес Плюс:
1. Ликвидация акне и себореи.
2. Улучшение состояния волос.
3. Улучшение показателей качества кожи (повышение гидратации и тургора кожи благодаря стимуляции эстрогеном синтеза гиалуроновой кислоты; снижение уровня испарения влаги с поверхности эпидермиса).
4. Приостановка гипертрихоза (снижение показателя Ферримана—Галлвея).
5. Нормализация пищевого поведения.
6. Препятствие задержке жидкости в организме (в отличие от других КОК).
7. Стабилизация или уменьшение массы тела.
8. Улучшение общего самочувствия (более чем у 85%).
9. Купирование психоэмоциональной лабильности.
10. Фотопротекция структур эпидермиса за счет метафолина.
[*] Левомефолат кальция (Метафолин) зарегистрирован и поставляется компанией Merck&Cie, Швейцария. Метафолин — зарегистрированная торговая марка Merck KGaA, Германия.
Влияние различных прогестагенов на антиандрогенное действие современных комбинированных оральных контрацептивов
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Снижение содержания эстрогенов, появление высокоселективных прогестагенов с низкой андрогенной активностью в современных КОК позволили свести к минимуму влияние на метаболические показатели. В сочетании с простотой использования и быстрой обратимостью контрацептивного действия положительные неконтрацептивные эффекты КОК (контроль менструального цикла; снижение числа случаев мено– и метроррагий, анемий функционального характера; положительное влияние на вегето–сосудистые и психоэмоциональные реакции; коррекция предменструального синдрома; профилактика и лечение миомы матки и эндометриоза; профилактика и редукция функциональных кист яичников; антиандрогенный эффект) делают их особенно привлекательными для молодых нерожавших, планирующих беременность женщин. Учитывая выраженное антиандрогенное действие некоторых современных КОК, рекомендуется их использование для лечения кожных проявлений гиперандрогении.
Половые стероиды, и более всего андрогены, играют важную роль в определении типа и распределении волос. Андрогены стимулируют рост терминальных волос (Chieffi M., 1949; Hamilton J.B., 1950; Reynolds E.L., 1951; Futterweit W. et al., 1986), увеличивают размер волосяного фолликула, толщину волоса и время фазы роста (анаген) в цикле развития терминальных волос (Ebling F.J.G., 1986; Messenger A.G., 1993; Randall V.A., 1994). Андрогены влияют на характер и объем секреции потовых и сальных желез (Hay J. и Hodjins M., 1978; Takayasu S. et al., 1980; Itami S. и Takayasu S., 1981; Rosenfield R.L. et al., 1984; Lucky A.W. et al., 1994). Увеличение объема кожного сала в период ранней половой зрелости (адренархе или «надпочечниковая половая зрелость») и acne vulgaris у девушек в пубертате связывают с повышением уровня андрогенов (Stewart M.E. et al., 1992; Lucky A.W. et al., 1994; Lucky A.W. et al., 1997). Основным местом образования тестостерона у женщин является кожа (табл. 1), которая содержит все необходимые ферменты для преобразования прогормонов дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон и наиболее сильный андроген дигидротестостерон (Rosenfield R.L., 1986; Djikstra A.C. et al., 1987; Itami S. et al., 1988; Sawaya M.E. et al., 1991; Rosenfield R.L. и Lucky A.W., 1993).
Большинство авторов (Mowszowicz I. et al., 1983; George F. et al., 1991; Normington K. и Russell D.W., 1992; Andersson S. et al., 1993; Beckmann M.W. et al., 1993; Wilson J.D. et al., 1993; Russell D.W. et al., 1994) связывают активность андрогенов в отношении потовых и сальных желез с присутствием 5 a –редуктазы, являющейся микросомальным НАДФ–H–зависимым ферментом (табл. 2). Андрогенные рецепторы на коже в большинстве своем локализуются в дермальном сосочке и эпителии сальной железы (Choudhry R. et al., 1992; Blauer M. et al., 1991; Liang T. et al., 1993; Randall V.A. et al., 1993; Itami S. et al., 1991).
R.L. Rosenfield и D. Deplewski (1995) смоделировали взаимодействие чувствительности рецепторов к андрогенам и уровня андрогенов в развитии кожных проявлений андрогенного избытка. При нормальной концентрации тестостерона только небольшой процент женщин с высокой чувствительностью кожи к андрогенам будет иметь гирсутизм или acne vulgaris (идиопатического характера). При умеренном повышении уровня тестостерона большинство женщин будет иметь эти кожные проявления. При значительном повышении уровня тестостерона практически все женщины будут иметь гирсутизм или acne vulgaris. Остается неясным, что регулирует природу ответа (чрезмерный, по мужскому типу рост волос и/или акне и/или алопеция). И гирсутизм, и угревая сыпь, и алопеция являются проявлением андрогенного избытка. Сальная железа и волосяной фолликул формируют единую морфологическую единицу. Чем же вызваны различия в выражении андрогенного действия? Возможно, различиями в метаболизме андрогенов или с генетическими изменениями модулирующих эффекты андрогенов факторов.
Таким образом, патогенетически оправдано использование для лечения акне и себореи современных КОК, которые подавляют секрецию гонадотропинов, стимулируют синтез связывающего половые стероиды глобулина и снижают активность 5 a –редуктазы,.
Согласно рекомендациям ВОЗ (Improving Access to Quality Care in Family Planning, 2002) и Международной федерации планирования семьи (IMAP Statement on Steroidal Oral Contraception, 1998), содержание этинилэстрадиола в КОК не должно превышать 35 мкг. В исследованиях Е. Spitzer et al. (1996), О. Lidegaard et al. (1998), М.А. Lewis et al. (1999) приводится следующая классификация КОК:
Основные различия в клинических и метаболических эффектах КОК определяются их прогестагенным компонентом. Прогестагены, входящие в состав контрацептивных препаратов, относятся к производным прогестерона и тестостерона.
Для нортестостероидных соединений характерны следующие особенности химического строения – отсутствие в положении 19 метильной группы и наличие при С17 этинильной (17 a –этиниловые гонаны) либо метильной группы (17 a –метиловые гонаны), которыми объясняется выраженное антигонадотропное и прогестагенное действие. Все производные 19–нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов.
Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3–кето–дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия – при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3). В модификации D. Upmalis, A. Phillips (1991) индекс селективности, представленный как соотношение:
ИНДЕКС СЕЛЕКТИВНОСТИ = A/B, где
составляет у 3–кето–дезогестрела 33, гестодена – 28, левоноргестрела – 11. Глюкокортикоидное и минералокортикоидное действие дезогестрела сопоставимо с действием натурального прогестерона. Несмотря на то, что реальная биологическая активность прогестагена in vivo не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками, последние используются для обоснования фармакологических эффектов и терапевтических показаний.
В комбинации с этинилэстрадиолом дезогестрел оказывает выраженное антиандрогенное действие и может использоваться при акне и себорее. Дезогестрел имеет низкое сродство с глобулинами, переносящими половые стероиды (табл. 4), что позволяют не препятствовать индуцированному эстрогенами повышению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и снижению концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.
В последнее время в отечественной и зарубежной литературе все чаще обсуждаются особенного использования нового «гибридного» (структурно связанного с прогестероном и тестостероном) прогестагена диеногест. Как и все производные 19–нортестостерона, диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии.
Важным свойством прогестагена, определяющим целесообразность его использования, является его биологическая активность.
Адекватная трансформация эндометрия вызывается прогестагенами в дозах:
3–кето–дезогестрел – 2 мг/цикл
гестоден – 3 мг/цикл
левоноргестрел – 4 мг/цикл
диеногест – 6 мг/цикл
ципротерона ацетат – 20 мг/цикл.
Блокирующая овуляцию доза составляет:
гестоден – 40 мкг/сут
3–кето–дезогестрел – 60 мкг/сут
левоноргестрел – 60 мкг/сут
диеногест – 1000 мкг/сут
ципротерона ацетат – 1000 мкг/сут.
В исследовании D. Mango et al. (1996) показано более выраженное увеличение содержания ГCПС при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела КОК, чем при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена КОК. M. Levrier et al. (1988), R. Erkkola et al. (1991), C. Charoenvisal (1996) не выявили существенных различий у женщин с акне и себореей, использовавших КОК со 150 мкг дезогестрела и 2 мг ципротерона ацетата.
С целью изучения клинической эффективности современного трехфазного комбинированного перорального контрацептива Три–Мерси с дезогестрелом у женщин с акне и себореей было проведено исследование, в которое были включены путем случайной выборки 1873 пациентки. До начала приема Три–Мерси и через 3 месяца приема КОК проводилось анкетирование. В ходе исследования изучали влияние на чистоту кожи, переносимость препарата, частоту побочных эффектов.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов непараметрической статистики. Вариабельность выборки в приведенных результатах исследования описывали медианой и интерквартильным размахом (указываемым в виде 25%–го и 75%–го перцентилей, т.е. верхней границы 1–го квартиля и нижней границы 4–го квартиля). Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Вычисления выполнялись с использованием прикладного пакета статистического анализа Statistica®5.1 (StatSoft, США). Cтатистический анализ данных не проводился для женщин, которые неверно или не полностью заполнили анкеты. В 200 случаях (10,7%) результаты повторного опроса были представлены на первичных бланках, где отсутствует информация о наличии и характере побочных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема КОК. В 145 анкетах (7,7%) содержится неполная информация (т.е. отсутствуют ответы на один или более пунктов). Выбывшие женщины составили 18,4% (345 женщин). Группа женщин с правильно заполненными анкетами была сопоставима с группой всех опрошенных. Пациентки с правильно и неправильно заполненными анкетами не различались между собой по возрасту, типам кожи и приему контрацептивных препаратов в прошлом (табл. 5). Возрастная характеристика принимавших участие в исследовании женщин представлена в табл. 6.
В ходе работы проводилась оценка частоты использования различных методов контрацепции в прошлом. КОК принимали 656 (42,9%) женщин. Из них современные микродозированные препараты (содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел) принимали 128 (19,5%) женщин, современные низкодозированные КОК (содержащие 30–35 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел, норгестимат) – 170 (25,9%) женщин. Использовали препараты с высоким (более 35 мкг) содержанием этинилэстрадиола 19 (2,9%) женщин. Посткоитальный препарат Постинор применялся 8 (1,2%) женщинами.
Тип I кожи имела 151 (22,4%) женщина, тип II – 1004 (65,6%) и тип III – 373 (24,4%) женщины (рис. 1).
Рис. 1. Распределение женщин в изученной выборке по типам кожи
На фоне приема препарата отмечалось статистически значимое снижение жирности кожи и угревой сыпи (рис. 2,3).
Рис. 2. Уменьшение угревой сыпи на фоне приема Три-Мерси
Рис. 3. Уменьшение жирности кожи на фоне приема Три-Мерси
Рис. 4. Уменьшение жирности волос на фоне приема Три-Мерси
Трудности с укладкой волос в начале исследования испытывали 1198 (78,4%) женщин (рис. 5). На фоне приема Три-Мерси их число уменьшилось до 473 (31,0%) женщин, из которых лишь 53 (3,5%) женщины отметили, что укладывать их волосы очень трудно.
Рис. 5. Состояния волос головы при приеме Три-Мерси
Свою удовлетворенность приемом Три-Мерси отметили 1453 (95,1%) женщин (рис, 6). Более того, 1430 (93,6%) женщин выразили желание рекомендовать использовать Три-Мерси своим знакомым.
Рис. 6. Результаты приема Три-Мерси
Самая высокая селективность и низкая андрогенная активность дезогестрела, оптимальное сочетание его с этинилэстрадиолом (позволяющее не препятствовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня связывающего половые стероиды глобулина), низкое цикловое содержание дезогестрела выгодно отличают Три-Мерси от других современных КОК. Прием Три-Мерси в течение 3 месяцев значительно уменьшает кожные проявления гиперандрогении, что в сочетании с высокой контрацептивной эффективностью и хорошей его переносимостью позволяют считать его контрацептивом первого выбора, особенно для молодых женщин с кожными проявлениями гиперандрогении.
16. IMAP Statement on steroidal oral contraception // IPPF Medical Bulletin.- 1998.- Vol.32.-P.1-5.
24. Lewis M.A., MacRae K.D., Kuhl-Hadich D., Bruppacher R., Heinemann L.A.J., Spitzer W.O. The differential risk of oral contraceptives: The impact of full exposure history // Hum. Reprod.- 1999.- Vol.14.- P.1493-1999.
44. Spitzer W.O., Lewis M.A., Heinemann L.A., Thorogood M., MacRae K.D. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: An international case-control study // Br. Med. J.- 1996.- Vol.312.- P.83-88.