Антихолинэстеразные средства что такое
Антихолинэстеразные средства что такое
Антихолинэстеразные вещества на основе особенностей их взаимодействия с холинэстеразы классифицируются на обратимые и необратимые ингибиторы. Под этим подразумевается, что одни ингибиторы подавляют активность ХЭ обратимо, а другие — необратимо. К обратимым относятся четвертичные аммониевые соединения и эфиры карбаминовой кислоты, к необратимым —ФОС. Вместе с тем значительное количество антихолинэстеразных веществ, в частности карбаматы, хотя и вызывают временное, обратимое торможение холинэстеразы, но являются необратимыми реагентами.
Они разрушаются на поверхности фермента. В.И.Розенгарт (1965) предложил именовать ингибиторы, меняющиеся в процессе реакции, ингибиторами, вступающими с холинэстеразой в ковалентную связь (ФОС, карбаматы), и противопоставлять их ингибиторам, не вступающим в ковалентную связь (четвертичные аммониевые соединения). Ингибиторы, не устанавливающие ковалентной связи, вступают с холинэстеразой в слабое электростатическое взаимодействие. Образующийся при этом комплекс непрочен, а потому вещества такого типа являются обратимыми ингибиторами. Характерной особенностью веществ этой группы является большая скорость установления равновесия:
Е + I = EI, где Е — фермент; I — ингибитор; EI — неактивный комплекс фермент — ингибитор. Особенностью реакций ингибиторов, образующих ковалентную связь (ФОС, карбаматы) с холинэстеразой, является наличие двух стадий реакции. В первую стадию реакция осуществляется по типу обратимой конкурентной, а во вторую, в результате установления ковалентной связи ингибитора с серином холинэстеразы в эстератическом центре, становится необратимой: Е + I= EI + R = E + I + R.
От ингибитора отщепляется радикал R, в результате чего ингибитор, входящий в комплекс с ферментом, отличается от своей первоначальной формы. Если в результате последующего гидролиза ингибитор высвобождается из комплекса, то его первоначальная структура не восстанавливается. От типа соединения во многом зависит прочность образования связи. Наиболее легко гидролизуется карбомилированный фермент, наиболее трудно — фосфорилированный, поскольку прочность связи возрастает в следующем
C-0>S-0>P — О.
Внутри каждой группы прочность связи зависит от радикалов при активном атоме. Некоторые вещества обладают способностью утрачивать часть радикалов уже после того, как они вступили в реакцию. Скорость восстановления исходной активности ХЭ, ингибированной ФОС, определяется соответственно скоростью гидролиза фосфорилированного фермента, которая зависит от строения ФОС. В результате деалкилирования прочность связи с ХЭ резко возрастает, т.е. происходит старение комплекса ингибитор — фермент. Комплекс АХЭ с метилфторфосфорилгомохолином стареет практически мгновенно. Комплекс с зоманом (рН 7,0, и 30) стареет наполовину за 30 с, с зарином (рН 8,37) — за 3,9 ч.
Изложенное выше позволяет относить (согласно принятой классификации) ФОС к необратимым, а четвертичные соединения и карбаматы — к обратимым ингибиторам.
Лечение психических расстройств (ингибиторы холинэстеразы)
Ингибиторы холинэстеразы также имеют названия ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChE) или антихолинэстераз.Они представляют собой группу препаратов, которые блокируют нормальное расщепление ацетилхолина (АХ) на ацетат и холин и тем самым увеличивают как уровни, так и продолжительность действия ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы чаще всего используют при лечении нейрогенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция тела Леви. Различные физиологические процессы при этих дегенеративных нарушениях разрушают клетки, которые продуцируют АХ, и тем самым снижают холинергическую передачу в разных областях мозга. Препараты, ингибирующие холинэстеразу, ингибируют активность AChE и поддерживают уровень ACh, уменьшая скорость его распада.
Кроме того, ингибиторы холинэстеразы часто используются у пациентов с миастенией. Повышенный уровень ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, следовательно, приводит к повышенной активации рецепторов ACh, обнаруженных на постсинаптических мембранах, что приводит к улучшению мышечной активации, сокращения и силы. В конце терапии вводят ингибиторы холинэстеразы, чаще всего неостигмин, чтобы обратить вспять эффекты недеполяризующих мышечных агентов, таких как рокуроний.
Ингибиторы холинэстеразы также необходимы для применения при подозрении на антихолинергическое отравление. Симптомы антихолинергического отравления включают вазодилатацию, ангидроз, мидриаз, бред и задержку мочи. Другие менее распространенные показания к применению ингибиторов холинэстеразы включают лечение пациентов с диагнозом определенных психических расстройств, таких как шизофрения, и лечение глаукомы путем сброса давления водянистой влаги.
Ингибиторы холинэстеразы функционируют, подавляя холинэстеразу от гидролиза ацетилхолина до компонентов ацетата и холина, что позволяет увеличить доступность и продолжительность действия ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях. Фермент холинэстераза имеет два активных сайта: анионный сайт, образованный триптофаном, и эстерактический сайт, образованный серином. Ингибиторы холинэстеразы, такие как органофосфаты, препятствуют расщеплению холинэстеразы ацетилхолином путем взаимодействия с сайтинэстерактическим сайтом. В результате ацетилхолин будет продолжать накапливать и активировать связанные рецепторы.
Ингибиторы холинэстеразы классифицируют как обратимые, необратимые или псевдообратные. Обратимые ингибиторы холинэстеразы обычно используются в терапевтических целях. Напротив, необратимые и псевдообратимые ингибиторы часто используются в пестицидах и для биологической войны (нервные агенты).
Ингибиторы холинэстеразы увеличивают общее количество доступного ацетилхолина. Таким образом, могут присутствовать симптомы чрезмерной стимуляции парасимпатической нервной системы, такие как повышенная гиперчувствительность, гиперсекреция, брадикардия, миоз, диарея и гипотония.
Из-за способности повышать тонус блуждающего нерва через активацию парасимпатической нервной системы необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов холинэстеразы лицам, страдающим брадикардией или заболеваниями сердечной проводимости, такими как синдром слабости синусового узла. Эти люди подвергаются риску обморока и падений. Осторожность также рекомендуется пациентам, принимающим антигипертензивные препараты в связи с возможностью развития тяжелой гипотонии. Кроме того, ингибиторы холинэстеразы также противопоказаны пациентам с язвой желудка из-за повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Пациенты с задержкой мочи также не должны получать ингибиторы холинэстеразы из-за риска повышенной задержки. Этот эффект особенно заметен у пациентов, проходящих лечение от деменции и болезни Альцгеймера, поскольку недержание мочи является частой клинической особенностью у этих пациентов. Назначение пациентам с предшествующими аллергиями или повышенной чувствительностью к ингибиторам холинэстеразы и ее производным также противопоказано.
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА — соединения, тормозящие активность холинэстераз. В тканях животных и человека имеется несколько холинэстераз (см.). Основное физиологическое значение имеет угнетение истинной холинэстеразы — ацетилхолинэстеразы (АХЭ), содержащейся в нервных клетках, эритроцитах и во многих тканях. Ложная холинэстераза — бутирилхолинэстераза (БуХЭ) плазмы крови и тканей — может быть заторможена почти полностью без серьезного нарушения физиологических функций организма.
По обратимости угнетающего действия на холинэстеразы различают антихолинэстеразные средства обратимого действия — карбаматы (физостигмин, прозерин, севин и др.), галантамин (см.) и некоторые четвертичные аммониевые соединения (эдрофоний, бензохиноний, 3318 СT и др.) и необратимого действия — некоторые производные фосфорной и фосфиновых кислот (фосфорорганические соединения — ФОС): армин (см.), нибуфин (см.), пирофос (см.), фосфакол (см.), хлорофос, октаметил, Гд-42, ГТ-106, зарин, зоман, ДФФ и др.
Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации. При действии на желудочно-кишечный тракт стимулируют моторику и отчасти секрецию желез. Антихолинэстеразные средства усиливают сокращения матки и мочевого пузыря, повышают тонус мускулатуры бронхов, усиливают секрецию желез с холинергической иннервацией: слюнных, слезных, потовых, слизистых желез дыхательных путей. Действие антихолинэстераных средств на сердечно-сосудистую систему менее определенно. С одной стороны, антихолинэстеразные средства могут снижать артериальное давление, увеличивая тонус парасимпатических нервов, а также уменьшая тонус симпатических вазоконстрикторов (благодаря прямому действию на сосудодвигательные центры), с другой — могут вызывать прессорный эффект, облегчая холинергическую передачу возбуждения в симпатических ганглиях, а также увеличивая выделение адреналина мозговым веществом надпочечников. На центральную нервную систему антихолинэстеразные средства оказывают обычно стимулирующее, возбуждающее действие, которое связано со стабилизацией ацетилхолина в холинергических синапсах коры и других отделов головного мозга. Центральное действие особенно сильно выражено у антихолинэстеразных средств, хорошо растворимых в липоидах (физостигмин, ДФФ и др.) антихолинэстеразные средства, имеющие постоянный положительный заряд в молекуле (прозерин, Гд-42, октаметил), плохо проникают через гемато-энцефалический барьер; в обычных дозах они не тормозят холинэстеразу головного мозга и не оказывают центрального действия. Торможение активности холинэстераз ведет к накоплению ацетилхолина в тех синапсах, где он является медиатором нервного возбуждения. При этом происходит возбуждение всех холинергических систем. При введении токсических доз антихолинэстеразных средств вслед за возбуждением может наступить нарушение проведения в холинергических синапсах.
Взаимодействие ингибиторов с холинэстеразами происходит по типу взаимодействия субстрата (ацетилхолина) с холинэстеразами. Первая фаза — образование обратимого комплекса энзим — субстрат (комплекс Михаэлнса); вторая фаза — ацилирование энзима, то есть образование ковалентной связи между ацильной (ацетильной) группой ацетилхолина и гидроксилом серина в эстератическом центре холинэстеразы; третья фаза — деацилирование с восстановлением реакционной способности энзима. В случае взаимодействия ацетилхолина с холинэстеразой все три фазы протекают очень быстро. Четвертичные аммониевые соединения являются истинно обратимыми ингибиторами: их действие ограничивается только первой фазой — образованием обратимого комплекса; ацилирования энзима не происходит. При действии карбаматов имеют место все три фазы: вслед за образованием комплекса происходит ацилирование (карбамилирование) энзима, а затем декарбамилирование. Таким образом, торможение оказывается практически обратимым. Однако декарбамилирование происходит несравненно медленнее, чем деацетилирование, и это тормозит реакцию холинэстеразы с ацетилхолином. При действии ФОС вслед за образованием комплекса тоже происходит ацилирование (фосфорилирование) энзима, однако третья фаза (дефосфорилирование) в обычных условиях протекает настолько медленно, что торможение оказывается практически необратимым. Прочность соединения зависит от химического строения фосфорилирующей группы (например, ДФФ, содержащий 0,0-диизопропил-фосфорильную группу, образует гораздо более прочную связь с энзимом, чем его аналог, содержащий 0,0-диметил-фосфорильную группу).
Восстановления активности фосфорилированных холинэстераз можно достичь применением реактиваторов. При действии многих ФОС активность холинэстеразы восстанавливается (без применения реактиваторов) практически лишь путем синтеза нового энзима. С этим связана длительность действия этих веществ и их кумулятивное действие. БуХЭ сыворотки синтезируется в печени. Ее активность, сниженная фосфорорганическими антихолинэстеразными средствами, восстанавливается в течение нескольких недель, но при заболеваниях печени восстановление может сильно замедлиться. Скорость восстановления активности АХЭ эритроцитов совпадает со скоростью их регенерации. Восстановление активности АХЭ мышц и мозга происходит в течение нескольких месяцев.
Действие антихолинэстеразных средств на различные органы и системы определяется в основном их свойством предохранять ацетилхолин от разрушения. Поэтому оно обычно совпадает с эффектами возбуждения холинергических нервов и в значительной степени зависит от их тонуса. Например, сужение зрачка под влиянием физостигмина возможно только при условии возбуждения глазодвигательного нерва. Действие антихолинэстеразных средств на органы с холинергической иннервацией после их денервации не развивается. Некоторые антихолинэстеразные средства в высоких токсических дозах могут оказывать и прямое холиномиметическое действие.
Антихолинэстеразные средства широко используют в медицине при лечении глаукомы, для предупреждения и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря (прозерин, физостигмин), для ускорения родов при слабости или полном отсутствии родовой деятельности (переношенная беременность), для лечения myasthenia gravis. Антихолинэстеразные средства (физостигмин, галантамин) являются ценным средством восстановительной терапии при заболеваниях центральной нервной системы (остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения и др.). Физостигмин и прозерин используют также как основные противоядия при отравлении холинолитическими веществами — атропином, кураре и др. Фосфорорганические антихолинэстеразные средства (пирофос, октаметилтетрамидопирофосфат, хлорофос и др.) широко применяют в качестве инсектицидов для борьбы с вредителями сельского хозяйства, а также с бытовыми насекомыми. Фосфорорганические антихолинэстеразные средства действуют длительно и на длительное время повышают чувствительность к прозерину, однако нередко оказывают побочное действие: вызывают тошноту, рвоту, боли в подложечной области.
Для лечения острого отравления антихолинэстеразными средствами применяют реактиваторы холинэстеразы в комбинации с холинолитиками: 15% раствор дипироксима 1 —2 мл подкожно или внутримышечно, 0,1% раствор атропина 2—3 мл подкожно. Можно использовать также тропацин, амизил и другие холинолитики. При тяжелых отравлениях — искусственное дыхание и повторное введение реактиваторов холинэстеразы и атропина (3 мл) внутривенно до появления симптомов переатропинизации.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном артериосклерозе.
Антихолинэстеразные средства в судебно-медицинском отношении
Диагностика отравлений антихолинэстераными средствами основана на клинических симптомах, а также на определении активности холинэстеразы крови. В случае смерти при отравлении антихолинэстеразными средствами при наружном осмотре трупа отмечается быстро наступающее, сильно выраженное трупное окоченение и миоз. При вскрытии обнаруживают признаки асфиксии: кровь жидкая, темно-красная; под серозными оболочками (эпикард, плевра) — мелкоточечные кровоизлияния; в просвете дыхательных путей — вспененная слизь, что свидетельствует о гиперсекреции их желез, отмечаются также признаки «отшнуровывающейся» перистальтики кишечника. В случае сильных судорог, предшествовавших смерти, возможен частичный или полный отрыв отдельных мышц (сравнительно редко).
При гистологическом исследовании внутренних органов, кроме признаков асфиксии, обнаруживают спазм гладких мышц кишечника и бронхов. При исследовании органов и тканей трупа на холинэстеразную активность отмечают ее понижение.
См. также Отравления (в судебно-медицинском отношении).
Библиография: Голиков С. Н, и Р о з е н-гарт В. И. Холинэстеразы и антихолин-эстеразные вещества, Л., 1964, библиогр.; Михельсон М. Я. и др. Антихолинэстеразные вещества, Руководство по фармакол., под ред. Н. В. Лазарева, т. 1, с. 205, Л., 1961, библиогр.; О’Б р а й н Р. Токсичные эфиры кислот фосфора, пер. с англ., М., 1964, библиогр.; Сондерс Б. Химия и токсикология органических соединений фосфора и фтора, пер. с англ., М., 1961, библиогр.; Химия и применение фосфорорганических соединений, под ред. М. И. Кабачника, М., 1972, библиогр.; Anticholinesterase agents, ed. by A. G. Karczmar, Int. Encyclopedia Pharmacol., sect. 13, v. 1, Oxford, 1970; Cholin-esterases and anticholinesterase agents, Handb. exp. Pharmakol., begr. A. Heffter, Bd 15, B. u. a., 1963, Bibliogr.
А. с. в судебно-медицинском отношении — Смусин Я. С. Судебно-медицинская экспертиза отравлений антихолинэстераз-ными веществами, М., 1968, библиогр.; Туманов А. К. и ТомилинВ. В. Наследственный полиморфизм изоантигенов и ферментов крови в норме и патологии человека,М., 1969, библиогр.
Э. В. Зеймаль, М. Я. Михельсон; А. К. Туманов (суд.).
Антихолинэстеразные лекарственные препараты
Антихолинэстеразные средства – это особый класс лекарственных препаратов, которые блокируют фермент ацетилхолинэстеразу, разрушающий медиатор ацетилхолин в синапсах – местах контакта нервных клеток. При этом повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели и значительно усиливаются его эффекты.
Ацетилхолин – это передатчик импульсов в периферической нервной системе, регулирующий работу многих внутренних органов и систем (в частности, головного мозга, сердца, бронхов, матки, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей системы и т.д.).
Свои эффекты ацетилхолин реализуют путем взаимодействия с особыми структурными компонентами клеток – рецепторами, а именно холинорецепторами. В зависимости от их месторасположения и функций адренорецепторы классифицируют на М- и Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы располагаются преимущественно в головном мозге, сердце, бронхах, желудочно-кишечном тракте, радужной оболочке глаза, мочевыводящих путях. Эффекты стимуляции М-холинорецепторов включают в себя сужение зрачка, снижение внутриглазного давления, усиление образования кислоты желудочного сока, повышение секреции пищеварительных желез, усиление моторики желудочно-кишечного тракта и перистальтики, повышение тонуса мочевого пузыря, а также снижение частоты сердечных сокращений.
Н-холинорецепторы локализованы преимущественно в скелетных мышцах, а также в особых структурах – вегетативных ганглиях и каротидных клубочках. При их стимуляции наблюдается сокращение мышц, сужение сосудов (и, как следствие, повышение артериального давления) и возбуждение дыхательного центра в головном мозге.
Существует отдельный класс препаратов, которые способны прямо стимулировать холинорецепторы (холиномиметики, холиностимуляторы), а также группа препаратов, которые оказывают непрямое действие – ингибируя фермент ацетилхолинэстеразу, они повышают количество ацетилхолина и усиливают его связь с холинорецепторами (и, как следствие, эффекты). Такие препараты называются антихолинэстеразными средствами.
Показания к применению
Антихолинэстеразные препараты используют при миастении – выраженной хронической мышечной слабости, нарушениях мышечного тонуса после травм головного и спинного мозга, воспалениях оболочек головного и спинного мозга – менингита, полиомиелита, энцефалита, а также невритах, атрофии зрительного нерва.
Применяют антихолинэстеразные препараты также при атонии кишечника и мочевого пузыря, в том числе после операций на брюшной полости, стойком повышении внутриглазного давления (глаукоме), а также при передозировке препаратов класса антидеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина, панкурония, пипекурония, векурония, рокурония, атракурия и т.д.), которые используются в комплексном наркозе.
Помимо этого, антихолинэстеразные препараты применяют при нарушениях памяти – задержке умственного развития у детей, старческом слабоумии (в том числе болезни Альцгеймера), а также в комплексном лечении рассеянного склероза.
Фармакологическое действие
Антихолинэстеразные препараты улучшают память и умственные процессы, усиливают нервно-мышечную проводимость, повышая тем самым тонус скелетных мышц, а также вызывают сужение зрачка и понижают внутриглазного давления. Кроме того, антихолинэстеразные препараты повышают тонус гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря.
Классификация антихолинэстеразных препаратов
К антихолинэстеразным препаратам относят:
Основы лечения антихолинэстеразными препаратами
Поскольку антихолинэстеразные препараты имеют достаточно широкий спектр побочных эффектов, их относят к категории средств рецептурного отпуска, которые отпускаются из аптек только по рецепту врача.
Применение антихолинэстеразных препаратов также должно проходить под контролем врача.
Особенности лечения антихолинэстеразными препаратами
Антихолинэстеразные препараты могут вызвать тошноту, рвоту, диарею, повышенное образование слюны, судороги, спазм бронхов. Для устранения побочного действия антихолинэстеразных средств используют препараты группы М-холиноблокаторов (в частности, атропина сульфат).
Антихолинэстеразные препараты противопоказаны к применению у пациентов с эпилепсией, болезнью Паркинсона (дрожательном параличе), при бронхиальной астме, болезнях сердца, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Антитела к ацетилхолиновому рецептору (АхР) в Москве
В основе патогенеза миастении лежит появление аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. Анализ на определение данных антител в крови является ключевым звеном в диагностике серопозитивной формы миастении.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Антитела к ацетилхолиновому рецептору (АхР)?
Подробное описание исследования
В норме иммуноглобулины (антитела, АТ) служат для защиты от микроорганизмов и чужеродных веществ, но при аутоиммунных заболеваниях организм вырабатывает аутоантитела — антитела, направленные против собственных клеток и их структур (аутоантигенов). Аутоантитела, в свою очередь, запускают каскад иммунных реакций, ведущих к развитию воспаления и разрушению тканей своего же организма.
Серьёзное заболевание — миастения — может вызвать синтез специфических аутоантител к ацетилхолиновому рецептору (АхР). Причиной этой болезни является мутация в определенных генах.
Антитела к ацетилхолиновым рецепторам.
Место передачи сигнала от нервного окончания к мышечной клетке (миоциту) называется синапс. Он состоит из 3-х основных компонентов: концевой части отростка нервной клетки (пресинаптическая мембрана), миоцита (постсинаптическая мембрана) и расстояния между ними (синаптическая щель). Под действием электрического импульса пресинаптическая мембрана нервного окончания выделяет вещество – ацетилхолин, который является нейромедиатором, и, воздействуя на одноименные рецепторы на постсинаптической мембране, способствует передаче сигнала и сокращению мышц.
Образующиеся при миастении аутоантитела разрушают рецепторы ацетилхолина на постсинаптической мембране (мышечных клетках), в результате чего нарушается процесс передачи импульса от нервов к мышечной ткани, что, приводит к основным проявлениям заболевания.
Миастения, или болезнь Эрба-Гольдфлама — это относительно редкое аутоиммунное заболевание, для которого характерно хроническое течение с периодическими обострениями и ремиссиями. При данной патологии возможно развитие тяжелых состояний. Клинические болезнь проявляется в основном патологической слабостью мышц, которая усиливается при физических нагрузках и уменьшается в покое или при приеме антихолинэстеразных лекарственных средств.
Мышечная слабость при данной патологии также усиливается к концу дня. Выделяют две основные формы миастении: генерализованную и глазную. В последнем случае симптомы проявляются нарушением движения глаз из-за дефекта сокращения глазных мышц. При этом происходит ухудшение зрения. Также одним из частых признаков миастении является неспособность полностью поднять веки. Нередко пациента может беспокоить слабость мимических и жевательных мышц. Нарушение речи и глотания могут быть выявлены врачом при осмотре.
Генерализованная форма миастении в первую очередь связана с нарушением дыхания. Также возможна слабость сфинктеров, которая приводит к недержанию мочи и кала. Течение болезни чаще всего прогрессирует, однако у части пациентов может быть благоприятный исход. При генерализованных формах в тяжелых случаях возможно наступление ухудшения состояния в виде миастенического криза. Нередко болезнь сочетается с гиперплазией (увеличением) и опухолью тимуса — тимомой.
В клинической практике анализ на определение АТ к холинорецепторам в крови является ключевым звеном в диагностике миастении. При выявлении повышенных значений антител к АхР говорят о серопозитивной форме заболевания. Также данные аутоантитела обнаруживаются у больных с миастенией, связанной с тимомой.