Авастин что это за препарат
Одним из заболеваний, которое приводит к низкой остроте зрения и слепоте у людей пожилого возраста является заболевание глаз под названием возрастная макулодистрофия (ВМД). Установлено, что возрастная дегенерация макулы имеет наследственную обусловленность. Болезнь поражает пигментный эпителий и хориокапилляры центральной области сетчатки (макулы), отвечающей за наилучшую остроту зрения.
Различают сухую и влажную макулодистрофию. Именно второй вариант патологии, так называемая экссудативная макулопатия, является ведущей причиной слепоты при ВМД. При влажной макулодистрофии в сосудистой оболочке больного выявляются неполноценные новообразованные капилляры (феномен неоваскуляризации), которые от нормальных сосудов глазного дна отличает функциональная несостоятельность, то есть невозможность выполнять полноценно функцию доставки питательных веществ к тканям глаза. Эти новообразованные сосуды прорастают под слой пигментного эпителия сетчатки (нейроэпителий), что характеризуется как процесс формирования неоваскулярной мембраны.
Поскольку сосуды неполноценны, через их стенку под сетчатую оболочку начинает просачиваться жидкая часть крови, что приводит к накоплению здесь холестерина и липидов. Стенка аномальных сосудов чрезвычайно тонкая и легко повреждается, что влечет за собой появление локальных субретинальных кровоизлияний. Они нарушают нормальное питание сетчатки, при этом в ходе организации кровоизлияний и замещения их соединительной тканью в сетчатке формируются субретинальные рубцы, которые грубо деформируют ее поверхность. Совокупность происходящих на глазном дне изменений получила название центральной хориоретинальной дистрофии (ЦХРД).
Симптомы ЦХРД включают постепенную утрату центрального зрения, что сопровождается появлением в центральных отделах поля зрения темного пятна (скотомы). Периферическое зрение у пациентов с влажной макулодистрофией остается сохранным, поскольку патологический процесс затрагивает только область макулы, то есть центральные отделы сетчатки. Такие больные видят «боковым зрением», а острота зрения на поздних стадиях заболевания не превышает 0,1 (это соответствует первой строчке таблицы для проверки остроты зрения).
Скорость прогрессирования влажной макулодистрофии может быть различной, болезнь может развиваться годами. Но с момента формирования у пациента субретинальной мембраны временной фактор приобретает решающее значение с точки зрения сохранения у него зрения. В том случае, если болезнь была диагностирована на начальной стадии и лечение ее начато вовремя, зрение пациента удается сохранить на достаточно высоком уровне на долгие годы, а в некоторых случаях речь может идти о длительной ремиссии или даже о некотором улучшении зрения.
Для лечения ВМД применяется комплексное лечение, которое включает лазерные методики (фотокоагуляция), фотодинамическую терапию, хирургическое удаление субретинальной мембраны, а также медикаментозное лечение с применением лекарственных препаратов из группы ингибиторов VEGF. Эти препараты блокируют вещество под названием эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) и тормозят появление у пациента неполноценных капилляров, то есть действуют на непосредственный механизм ухудшения зрения при влажной форме ВМД. Одним из наиболее известных препаратов данной группы является Авастин.
В офтальмологии препарат Авастин (бевацизумаб) начали применять с 2005 года, после того как американские исследователи Rosenfeld и Puliafito предложили использовать данное лекарственное средство в лечении экссудативной формы ВМД для замедления снижения остроты зрения. Было установлено, что после двух или трехкратного введения препарата внутривенно в дозе 5 мг на 1 кг веса с интервалом в две недели было выявлено уменьшение толщины сетчатки в области макулы и достоверное улучшение остроты зрения. В последующих экспериментах было установлено, что несмотря на относительно высокую молекулярную массу (в три раза выше, чем у препаратов Луцентис и Макуджен, традиционно применяющихся для лечения влажной макулодистрофии), препарат Авастин после введения в полость глаза способен проникать сквозь все слои сетчатки.
На данный момент применение Авастина в офтальмологии официально не регламентировано, и он применяется «off-label», так как до сих пор не накоплен долговременный опыт использования данного препарата у больных с влажной макулодистрофией. В «Центре сетчатки глаза» для лечения влажной формы ВМД применяются только сертифицированные анти-VEGF препараты (Макуджен, Луцентис и Эйлеа).
Видео специалиста о применении препарата Авастин
Моноклональные антитела, содержащиеся в Авастине, избирательно блокируют фактор роста неполноценных сосудов (VEGF), это тормозит рост неполноценных сосудов и останавливает прогрессивное снижение зрения при влажной форме ВМД. Если вводить Авастин внутривенно, это может сопровождаться появлением нежелательных системных эффектов (носовые кровотечения, лейкопения, повышение артериального давления, тромбоэмболия и пр.), поэтому для снижения риска побочных эффектов в офтальмологии препарат вводится в полость стекловидного тела в форме интравитреальных инъекций. В этом случает применяется доза в 400-500 раз меньше той, что вводится внутривенно, и риск системных реакций очень низка.
Самым выраженным эффект стабилизации остроты зрения бывает после первых инъекций Авастина. Было установлено, что положительный эффект от введения препарата ограничен во времени и поэтому для его поддержания необходимо выполнять регулярные инъекции в полость стекловидного тела.
Несмотря на мизерную дозу бевацизумаба при интравитреальном введении, в этом случае также имеется риск развития местных побочных эффектов. Среди описанных побочных действий препарата в офтальмологии встречаются: преходящее полнокровие сосудов и небольшие кровоизлияния в месте введения, при этом системные побочные эффекты не были отмечены. Препарат может вводиться только специально обученными докторами в стерильных условиях.
Авастин : инструкция по применению
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл
Состав
1 мл препарата содержит
вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода для инъекций
Описание
Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Бевацизумаб
Фармакологические свойства
Данные по фармакокинетике бевацизумаба получены в клинических исследованиях у пациентов с различными типами солидных опухолей. Испытывались дозы в диапазоне 0,1-10 мг/кг массы тела 1 раз в неделю в исследованиях I фазы; 3-20 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в исследованиях II фазы FOLFOX-4; 5 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в исследованиях III фазы; бевацизумаб вводили в виде в/в инфузий. Длительность инфузии зависела от переносимости пациентом. При внутривенном введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 и до 10 мг/кг в течение 90 минут его фармакокинетика была линейной. Как и для других антител, фармакокинетика бевацизумаба характеризуется двухступенчатостью, низким клиренсом, ограниченным объемом центрального распределения и длительным периодом полувыведения. Это позволяет поддерживать необходимый терапевтический уровень бевацизумаба в организме посредством введения 1 раз в 2 или 3 недели.
На основании популяционного фармакокинетического анализа 491 пациента, получавшего Авастин 1 раз в неделю, в 2 недели и в 3 недели в дозах от 1 до 20 мг/кг массы тела, объем распределения составляет (Vc) 2,92 л. При корректировке по массе тела данный показатель у мужчин на 22 % больше, чем у женщин.
После однократного внутривенного введения меченого 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG, которые не связываются с VEGF.
Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
Авастин тормозит связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.
Показания к применению
— в комбинации с производными фторпиримидина для лечения метастатического колоректального рака
— в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины для лечения нерезектабельного, метастатического или рецидивирующого немелкоклеточного рак легкого (НМКРЛ), неплоскоклеточного гистологического типа
— в комбинации с интерфероном альфа-2а в качестве терапии первой линии распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака (мПКР)
— в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии распространенного (стадии IIIB, IIIC и IV по классификации FIGO) эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака
— в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в качестве терапии первого рецидива платиночувствительного эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака, чувствительного к препаратам платины, у пациентов, которые не получали ранее терапию бевацизумабом, другими ингибиторами СЭФР или лекарственными средствами, направленными на рецепторы к СЭФР
— в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином в качестве терапии второй линии эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака, резистентного к препаратам платины, у пациентов, которые ранее получили не более 2 режимов химиотерапии
— в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом (у пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины) в качестве терапии прогрессирующего или рецидивирующего метастатического рака шейки матки
— в комбинации с капецитабином в качестве терапии первой линии метастатического тройного негативного рака молочной железы (мРМЖ) у пациенток, которым не показана терапия антрациклинами или таксанами. Пациенткам, которые получали таксаны и антрациклины в течение предшествующих 12 месяцев, терапия Авастином в комбинации с капецитабином не рекомендована.
Способ применения и дозы
Авастин должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Рекомендуется проводить лечение до прогрессирования основного заболевания.
Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.
Авастин вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!
Инструкции по приготовлению раствора для инфузий указаны в пункте «Особые указания». Раствор Авастина нельзя смешивать с раствором глюкозы. Метастатический колоректальный рак (мКРР)
В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг или 10 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Рекомендуется проводить терапию препаратом Авастин до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.
В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авастин, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Авастин при условии изменения режима химиотерапии:
— при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авастин: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно;
— при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Авастин: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)
Авастин вводят в качестве дополнения к химиотерапии на основе препаратов платины на протяжении не более 6 циклов, затем Авастин применяют в виде монотерапии до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.
Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/кг массы тела или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.
Клиническая эффективность у больных НМКРЛ продемонстрирована как для дозы 7,5 мг/кг массы тела, так и для 15 мг/кг массы тела.
Распространенный и/или метататический почечноклеточный рак (мПКР)
Авастин вводят в дозе 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде в/в инфузии.
Лечение Авастином продолжают до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.
Эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный перитонеальный рак
Терапия в первой линии
Авастин назначается в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение 6 циклов, затем в монотерапии в течение 15 месяцев или до прогрессирования основного заболевания, или до развития непереносимой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.
Авастин вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Терапия второй линии рака яичников, фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака, чувствительного к препаратам платины (рецидивирующий рак)
Авастин назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение 6 – 10 циклов, затем в монотерапии до прогрессирования основного заболевания.
Авастин вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Терапия второй линии рака яичников, фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака, резистентного к препаратам платины
Авастин назначается по 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана – то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. Длительность терапии – до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.
Авастин назначается в комбинации с паклитакселом и цисплатином или с паклитакселом и топотеканом до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
Авастин вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Метастатический тройной негативный рак молочной железы (мРМЖ)
Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.
Дети и подростки: имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. Коррекция дозы препарата при развитии нежелательных явлений не рекомендуется. При необходимости терапия должна быть или полностью прекращена, или временно приостановлена.
Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.
Почечная недостаточность: безопасность и эффективность бевацизумаба у пацентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Печеночная недостаточность: безопасность и эффективность бевацизумаба у пацентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Инструкции по использованию, обращению и уничтожению отходов
Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно.
Раствор Авастина должен готовиться профессиональными специалистами при соблюдении правил асептики. Из флакона извлекают необходимое количество бевацизумаба и разводят раствором натрия хлорида (0,9 %) для инъекций до объема 100 мл. Для пациентов с более тяжелыми состояниями, получающими дозы 10-15 мг/кг массы тела, можно приготовить раствор для инфузий объемом 200-250 мл. Любое неиспользованное количество концентрата, оставшегося во флаконе, подлежит уничтожению, так как препарат не содержит консервантов. Растворы для парентерального введения перед использованием необходимо проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета.
Несовместимости между Авастином и поливинилхлоридными или полиолефиновыми пакетами или инфузионными трубками не отмечено.
Побочные действия
Итоговый профиль безопасности Авастина базируется на данных, собранных от 5200 пациентов с различными видами опухолей, преимущественно получавших лечение Авастином в комбинации с цитостатиками в клинических исследованиях.
Наиболее серьёзные побочные действия:
— перфорация желудочно-кишечного тракта
— кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ
У пациентов, получавших Авастин, наиболее часто наблюдаются: утомляемость или астения, диарея, тошнота и боли в животе.
Анализ данных по клинической эффективности показывает, что частота гипертензии и протеинурии на фоне лечения Авастином имеет дозозависимый характер.
Далее перечислены нежелательные реакции, связанные с Авастином в комбинации с различными режимами химиотерапии при разных показаниях в порядке убывания частоты встречаемости. Приведены нежелательные реакции, по которым установлена причинно-следственная связь с применением Авастина, при этом реакции 3-5 степени выраженности (по классификации Национального Института Рака, США) наблюдались с частотой минимум на 2 % больше, чем в контрольной группе, реакции 1-5 степени выраженности наблюдались с частотой минимум на 10 % больше, чем в контрольной группе, по крайней мере, в одном из крупных клинических исследований. Данные нежелательные реакции наблюдались в рамках клинических исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности, эпидемиологических исследований/ неинтервенционных/ наблюдательных исследований, а также в рамках спонтанного репортирования.
Некоторые нежелательные реакции часто наблюдаются на фоне химиотерапии, однако обострение их вследствие терапии Авастином не исключается: ладонно-подошвенный синдром на фоне применения пегилированного липосомального доксорубицина или капецитабина, периферическая сенсорная нейропатия на фоне паклитаксела или оксалиплатина, поражения ногтей и алопеция на фоне паклитаксела.
— фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
— периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головная боль, нарушения вкуса
— нарушения зрения, слезотечение
— гипертензия, венозные тромбоэмболии
— ректальные кровотечения, стоматит, запоры, диарея, тошнота, рвота, боли в животе
— осложнения при заживлении ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушения пигментации кожи
— подавление функции яичников
— астения, утомляемость, лихорадка, мукозиты
— снижение массы тела.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата
— повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам
— период беременности и лактации
Лекарственные взаимодействия
Влияние цитостатиков на фармакокинетику бевацизумаба
Не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий одновременно вводимых цитостатиков на распределение Авастина при изучении фармакокинетики в клинических исследованиях. Не обнаружено разницы в значениях клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших Авастин в комбинации с ИФЛ (иринотекан+5-ФУ/ФК), или в монотерапии. Влияние других цитостатиков (5-ФУ, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина) на клиренс бевацизумаба рассматривается клинически незначимым.
Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов
Результаты исследования по межлекарственному взаимодействию AVF3135g продемонстрировали отсутствие достоверного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38. По результатам исследования NP18587 не обнаружено значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. А также на фармакокинетику оксалиплатина, что установлено по уровню свободной и связанной платины. Исследование B017705 показало отсутствие влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.
В исследовании ВО177704, где бевацизумаб применяли в комбинации с гемцитабином, не получено твердых доказательств о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.
В двух исследованиях наблюдалось развитие микроангиопатической гемолитической анемии (симптомы: фрагментация эритроцитов, анемия, тромбоцитопения) у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, получавших Авастин (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с сунитиниба малатом (50 мг/сут). Также наблюдались гипертензия, повышение уровня креатинина, неврологические симптомы. Все эти явления были обратимы и разрешились после отмены Авастина и сунитиниба малата.
Комбинация с препаратами платины или таксанами
У пациентов с НМКРЛ и мРМЖ на фоне комбинированной терапии с препаратами платины или таксанами наблюдалось увеличение частоты тяжелых случаев нейтропении, фебрильной нейтропении, инфекционных осложнений на фоне нейтропении или без нее.
Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) в комбинации с Авастином и химотерапией
Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) не следует назначать для лечения мКРР в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией. В исследованиях PACCE и CAIRO-2, в которых моноклональные антитела к EGFR (панитумуммаб и цетуксимаб, соответственно) применялись в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией у пациентов с мКРР, наблюдалось снижение выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличение токсичности по сравнению с режимом бевацизумаб + химиотерапия.
Безопасность и эффективность сочетания лучевой терапии с Авастином не установлены.
Особые указания
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование и номер серии препарата. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
Перфорация желудочно-кишечного тракта
У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении Авастином в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспаление может быть фактором риска для перфорации желудка или кишечника у больных мКРР, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом таких пациентов. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития перфораций ЖКТу пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились перфораци ЖКТ, в анамнезе была лучевая терапия). При развитии перфорации лечение Авастином следует прекратить.
Образование гастроинтестинально-вагинальных свищей
У пациентов с раком шейки матки, получавших Авастин, наблюдался повышенный риск развития гастроинтестинально-вагинальных свищей. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей у пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились гастроинтестинально-вагинальные свищи, в анамнезе была лучевая терапия). Рецидивирование опухоли в зоне полученного облучения также является важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей.
Образование других видов свищей
При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин.
Осложнения при заживлении ран
Авастин может отрицательно влиять на заживление ран, включая ухудшение образования анастомозов. Лечение бевацизумабом следует начинать не ранее, чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно приостановить до полного заживления раны. Прием Авастина так же необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.
Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита следует отменить препарат Авастин и незамедлительно начать соответствующее лечение.
У пациентов, получавших Авастин, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии Авастина во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении Авастина таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию Авастином до достижения адекватного контроля АД. Если не удаётся установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием Авастина необходимо прекратить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся Авастином, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЭ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Подтверждение диагноза СОЗЭ требует проведения визуализирующего исследования головного мозга. У пациентов с признаками СОЗЭ рекомендуется прекратить введение Авастина и провести симптоматическое лечение, включая антигипертензивное. Безопасно ли возобновить лечение Авастином у пациентов, перенесших СОЗЭ, неизвестно.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы Авастина.
До начала и во время терапии Авастином рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии протеинурии 4 степени (нефротический синдром) Авастин необходимо отменить.
В клинических исследованиях частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе больных, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию. У пациентов старше 65 лет, получающих Авастин в комбинации с химиотерапией, с заболеваниями, связанными с артериальной гипертензией в анамнезе, существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения. Лечение Авастином у таких пациентов следует проводить с осторожностью. При развитии артериальных тромбоэмболических осложнений лечение Авастином следует прекратить.
У больных, получающих Авастин, в том числе у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, получавших Авастин в комбинации с паклитакселом, может быть повышен риск развития венозных тромбоэмболических осложнений, включая легочную тромбоэмболию. При развитии легочной тромбоэмболии, угрожающей жизни больного (степень 4) лечение Авастином следует прекратить, при 3 степени и ниже пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении.
Риск кровоизлияния в мозг у больных с метастатическим поражением ЦНС, получающих Авастин, в настоящее время неизвестен, так как эти пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому больным с метастазами в головной мозг не следует назначать Авастин.
У пациентов, получающих Авастин, может быть повышен риск кровотечения, в особенности, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести Авастин следует отменить.
Не существует данных о безопасности Авастина у пациентов с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или получавших полные дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед началом лечения Авастином, так как такие пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому перед началом лечения таких больных следует оценить риск кровотечения. При применении варфарина для лечения венозных тромбозов, развившихся на фоне введения Авастина, увеличения частоты серьезных кровотечений (3 степени и выше) не отмечено.
У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получающих Авастин, может быть повышен риск серьёзных кровотечений, которые могут быть летальными. Пациенты, у которых в недавнем прошлом было легочное кровотечение (более 2,5 мл крови), не должны получать Авастин.
Застойная сердечная недостаточность
В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с ЗСН. Симптомы варьировали от бессимптомного снижения фракции левожелудочкового выброса до клинически выраженной ЗСН, требующей лечения или госпитализации. Большинство пациентов, у которых развились симптомы ЗСН, страдали мРМЖ и получали лечение антрациклинами, предшествующую лучевую терапию на левую половину грудной клетки или имели другие факторы риска ЗСН, такие как ишемическая болезнь сердца в анамнезе или прием кардиотоксических препаратов.
В исследовании AVF3694g, в котором участвовали пациенты, как с терапией антрациклинами в анамнезе, так и без нее, не было отмечено увеличения частоты развития ЗСН у пациентов, пролеченных бевацизумабом в комбинации с антрациклинами, по сравнению с пациентами, получившими только антрациклины. Частота развития ЗСН степени 3 и выше (NCI CTCAE) несколько чаще наблюдалась у пациентов, получивших бевацизумаб в комбинации с антрациклинами. Эти данные соответствуют данным других клинических исследований, где пациенты не получали антрациклины.
С осторожностью назначать Авастин следует пациентам с клинически выраженным заболеванием сердца или уже существующей застойной сердечной недостаточностью.
У пациентов, получавщих лечение Авастином в комбинации с некоторыми миелотоксическими химиопрепаратами, отмечалось повышение риска развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая фатальные случаи), по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Чаще всего такие случаи наблюдались на фоне лечения Авастином в комбинации с препаратами платины или таксанами при лечении НМРЛ и мРМЖ, или же в комбинации с карбоплатином и топотеканом у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки.
Реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции
У пациентов, получающих Авастин, может быть повышен риск развития реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций. Требуется тщательное наблюдение за пациентами во время инфузии препарата. При развитии реакции следует остановить инфузию и проводить соответствующую терапию. Проведение специфической премедикации не оправдано.
Остеонекроз нижней челюсти
Сообщалось о случаях развития остеонекроза нижней челюсти (ОНЧ) на фоне применения Авастина. Большинство этих случаев наблюдались у пациентов, ранее или одновременно с Авастином получавших бисфосфонаты внутривенно, что само по себе является риском развития остеонекроза нижней челюсти.
Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска развития ОНЧ. Перед началом лечения рекомендуется осмотр у стоматолога и санация ротовой полости. У пациентов, ранее получавших бисфосфонаты внутривенно, или же на фоне такого лечения, проведение инвазивных стоматологических процедур не рекомендовано.
Авастин не предназначен для внутриглазного применения.
Нарушения со стороны органа зрения
Сообщалось о случаях серьезных офтальмологических нарушениях у пациентов, получавших внутриглазные инъекции Авастина, предназначенного для лечения онкологических пациентов. Эти реакции включали в себя инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, неинфекционный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела, отслойку сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, кровоизлияния в конъюнктивальную оболочку. Часть случаев привела к разной степени потери зрения, включая полную слепоту.
Системные эффекты внутриглазного применения
Наблюдалось снижение концентрации циркулирующего фактора роста сосудистого эндотелия. При внутриглазном введении также наблюдались кровоизлияния и артериальные тромбоэмболии.
Подавление функции яичников
Авастин может нарушать фертильность, в связи с чем у женщин детородного возраста следует обсуждать меры по сохранению фертильности до начала терапии Авастином.
Ангиогенез играет критически важную роль в развитии плода. Подавление ангиогенеза в результате приема Авастина может привести к нежелательному исходу беременности. Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плаценту и предполагается, что Авастин подавляет ангиогенез у плода, что может привести к развитию серьезных нарушений у плода. Поэтому Авастин нельзя принимать во время беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время и после (до 6 месяцев) лечения.
Учитывая то, что иммуноглобулины IgG выделяются с грудным молоком, и то, что бевацизумаб может нанести вред развитию и росту новорожденного, женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения и не кормить ребенка как минимум на протяжении 6 месяцев после введения последней дозы Авастина.
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась.
Влияние Авастина на способность к управлению автомобилем и механизмами не изучалось. Однако не существует свидетельств того, что лечение Авастином приводит к повышению частоты побочных явлений, которые могли бы привести к ухудшению способности к управлению движущимися механизмами или мыслительной активности.
Передозировка
Симптомы: при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг внутривенно у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени.
При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.
Лечение: специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.
Форма выпуска и упаковка
По 4 мл и по 16 мл препарата в стеклянные флаконы, укупоренные пробкой резиновой, обжатые колпачком алюминиевым с пластмассовой крышкой. По 1 флакону помещают вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.