хронический лимфолейкоз код мкб
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз – это онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.
МКБ-10
Общие сведения
Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.
Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.
Причины
Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.
Патогенез
Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута.
Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.
При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге.
Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.
Классификация
С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:
Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.
Симптомы хронического лимфолейкоза
На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.
Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.
Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения. На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом. Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.
Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.
Осложнения
В числе возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения.
Диагностика
В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.
Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.
Лечение хронического лимфолейкоза
На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия. Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.
При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом.
При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.
Прогноз
Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.
Хронический лимфолейкоз у взрослых. Клинические рекомендации.
Хронический лимфолейкоз у взрослых
Оглавление
Ключевые слова
Список сокращений
ХЛЛ – хронический лимфолейкоз
ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов
МВЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз
ИФТ – иммунофенотипирование методом проточной цитометрии
КТ – компьютерная томография
УЗИ – ультразвуковое исследование
МРТ – магниторезонансная томография
ДВКЛ – В-крупноклеточная лимфома
ЛХ – лимфома Ходжкина
СР – синдром Рихтера
МПИ – Международный прогностический индекс
Термины и определения
Хронический лимфолейкоз – это В-клеточная опухоль из мелких лимфоидных клеток. Хронический лимфолейкоз и лимфома из малых лимфоцитов биологически представляют собой одну опухоль. Отличие между ними в том, что при хроническом лимфолейкозе в крови имеется значительный лимфоцитоз (>5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при лимфоме из малых лимфоцитов (ЛМЛ) клинически манифестного лимфоцитоза нет, несмотря на поражение лимфатических узлов, селезенки, костного мозга.
Международный прогностический индекс (МПИ) для хронического лимфолейкоза основан на пяти параметрах:
наличие del(17p) и/или мутаций TP53,
мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов,
1. Краткая информация
1.1 Определение
Хронический лимфолейкоз – это В-клеточная опухоль из мелких лимфоидных клеток. Хронический лимфолейкоз и лимфома из малых лимфоцитов биологически представляют собой одну опухоль. Отличие между ними в том, что при хроническом лимфолейкозе в крови имеется значительный лимфоцитоз (>5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при лимфоме из малых лимфоцитов (ЛМЛ) клинически манифестного лимфоцитоза нет, несмотря на поражение лимфатических узлов, селезенки, костного мозга.
1.2 Этиология и патогенез
Этиология ХЛЛ неизвестна, обсуждается роль ретровирусов и генеических факторов. Патогенез хронического лимфолейкоза обусловлен пролиферацией клона трансформированных лимфоцитов, что приводит к увеличению лимфатических узлов, других лимфоидных органов, прогрессирующей лимфоидной инфильтрации костного мозга с вытеснением нормального кроветворения.
1.3 Эпидемиология
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – самый частый вид лейкозов у взрослых. В европейских странах его частота составляет 4:100 000 в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет >30:100 000 в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет. В азиатских странах ХЛЛ встречается значительно реже. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза составляет 62 года, соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян.
1.4 Кодирование по МКБ 10
С91.1
1.5 Классификация
ХЛЛ может классифицироваться по стадиям (I-III), по характеру лимфаденопатии, по наличию/отсутствию цитогенетических нарушений, аутоимунных осложнений, по группе риска и т.д. Наиболее применима классификация по стадиям по Binet.
1.6 Стадирование, формулирование диагноза
Наиболее применимо стадирование по Binet (табл.1).
Таблица 1. Стадии ХЛЛ по Binet
Медиана выживаемости, мес.
Поражено >3 лимфатических областей*
Возможные значения шкалы
Формулирование диагноза ХЛЛ складывается из пяти составляющих:
Стадия по классификации Binet (указывается на текущий момент). В диагнозе рекомендуется отметить наличие массивной лимфаденопатии (размеры >5 см, образование конгломератов).
Указание группы риска ХЛЛ по международному прогностическому индексу. Если известен только статус TP53, указывается высокий риск.
Информация о предшествующей терапии.
Фаза: без показаний к терапии, ремиссия, ранний рецидив, поздний рецидив (первый, второй, n-ный), прогрессирование.
В диагнозе указывается то, что существенно для описания текущей ситуации и принятия решения о терапии.
Примеры формулирования диагноза ХЛЛ:
ХЛЛ, стадия А, МПИ 0, без показаний к терапии;
ХЛЛ, стадия B, МПИ 4, массивная абдоминальная лимфаденопатия, высокий риск;
ХЛЛ, стадия В, МПИ 5, состояние после шести курсов FC, ремиссия;
ХЛЛ, стадия А, состояние после терапии хлорамбуцилом, прогрессирование;
ХЛЛ, стадия C, МПИ 3, аутоиммунная гемолитическая анемия II степени тяжести;
ХЛЛ, стадия С, состояние после пяти курсов FCR, шести курсов R-CHOP, монотерапии алемтузумабом, третий рецидив. Аспергиллез легких.
1.6. Клиническая картина
Клинические признаки определяются стадией заболевания, наличием осложнений и т.д. Поэтому клинические проявления могут отсутствовать на ранней стадии болезни. По мере развития заболевания появляются В-симптомы – слабость, утомляемость, потливость, снижение веса. Обнаруживается увеличение лимфоузлов (вначале чаще периферических), увеличение селезенки. При развитии анемии и тромбоцитопении появляются связанные с ними симптомы. Часто отмечается учащение воспалительно-инфекционных заболеваний.
2. Диагностика
2.1. Жалобы и анамнез
Жалобы могут отсутствовать, и тогда признаки заболевания выявляются при случайном обследовании.
Может определяться бессимптомное увеличение лимфоузлов любой локализации.
Могут присутствовать жалобы на слабость, потливость, потерю веса.
Могут присутствовать любые жалобы, связанные с вовлечением органов и тканей.
Необходим сбор анамнеза (в т. ч. семейного).
2.2. Физикальное обследование
пальпация всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта.
определение наличия В-симптомов.
определение статуса по ECOG (0-4)
2.3. Лабораторная диагностика
Для постановки диагноза «хронический лимфолейкоз» требуются общий анализ крови и иммунофенотипическое исследование с использованием многоцветной проточной цитометрии, которое предпочтительнее выполнять по крови. Диагноз ставят при выявлении более 5000 моноклональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови.
Если имеется небольшой лимфоцитоз, но число моноклональных В-лимфоцитов 10.
Рекомендуется выполнить биопсию костного мозга (трепанобиопсию) при наличии лимфаденопатии и/или цитопении.19
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Рекомендуется выполнить рутинное общетерапевтическое обследование
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
2.4. Инструментальная диагностика
Рекомендуется выполнить КТ грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием), рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (при невозможности выполнения КТ), УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости, ПЭТ, ЭКГ и Эхо-КГ. 29
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
2.5. Дополнительные исследования, консультации специалистов
При наличии показаний могут выполняться дополнительные методы исследования:
Рекомендуется исследование проведение цитогенетического исследования методом FISH на делецию 17(p) 49
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Комментарий: делеция 17p является главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на терапевтическую тактику. Рекомендуется проводить скрининг на делецию 17p у всех пациентов, имеющих показания к началу терапии и/или при неэффективности стандартной терапии, особенно пациентам моложе 55 лет, которым может быть проведена аллогенная трансплантация. При малейшем подозрении на лимфому из клеток мантийной зоны показано исследование t(11;14).
Рекомендуется расширенное исследование маркеров вируса гепатита B, включающее HВs-антиген, антитела к поверхностному антигену (анти-HBs), антитела к cor-антигену (анти-HВcor) и качественное определение ДНК вируса гепатита B в крови, прямая проба Кумбса 59
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Комментарий: выполняется всем пациентам, которым планируется назначение антител к CD20 (например, ритуксимаб**). Этому вопросу применительно к ХЛЛ уделяется особое внимание, поскольку клетки ХЛЛ являются дополнительным резервуаром для вируса гепатита B. Латентная инфекция, вызванная HBV, выявляется у пациентов с ХЛЛ чаще. Значение маркеров HBV-инфекции и предполагаемые действия представлены в разделе А3 Связанные документы, таблице. Прямая проба Кумбса выполняется для исключения аутоимунного гемолиза
Рекомендуется выполнение исследования костного мозга (миелограмма), при наличии возможности определения мутации IgVH и TP53
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Комментарии: мутации VH-генов имеют прогностическое значение. В настоящее время прогноз у пациентов с ХЛЛ оценивают по международному прогностическому индексу для ХЛЛ (см. раздел 5.1). Индекс требует оценки бета-2-микроглобулина, мутационного статуса VH-генов, а также цитогенетического исследования. Где возможно, рекомендуется определение этих показателей. У пациентов с мутациями VH-генов, достигших быстрого полного ответа (после 2 – 3 циклов) возможно сокращение доз препаратов или числа циклов FCR/BR. При это ремиссии у данной группы больных столь же длительны.Мутации TP53 имеют такое же значение, как и делеция 17p.
Рекомендуется выполнение биопсии лимфоузла, костного мозга, экстранодального очага при подозрении на трансформацию 58
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Комментарии: у 3–5% пациентов с ХЛЛ и лимфомой из малых лимфоцитов развивается диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) или лимфома Ходжкина (ЛХ). Появление крупноклеточной лимфомы на фоне ХЛЛ называется синдромом Рихтера (СР). Появление лимфомы Ходжкина на фоне ХЛЛ называется ходжкинской трансформацией. Во всех случаях локального быстрого увеличения лимфоузлов или существенного изменения клинической картины болезни (появления В-симптомов – внезапной потери веса, ночной потливости) необходимо выполнить биопсию лимфатического узла, костного мозга или экстранодального очага. Синдром Рихтера констатируется только на основании гистологического исследования.
3. Лечение
3.1 Показания к началу терапии В-клеточного хронического лимфолейкоза
Около 30% пациентов (две трети больных со стадией А в дебюте) имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. У небольшой группы пациентов с тлеющим течением ХЛЛ необходимость в лечении не возникает никогда. Наличие такой группы больных делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии.
потеря веса >10% массы тела за 6 месяцев (если пациент не принимал меры к похуданию);
субфебрильная лихорадка без признаков инфекции;
ночные поты, сохраняющиеся более месяца без признаков инфекции.
Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга.
Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону.
Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение органа.
Массивная и нарастающая лимфаденопатия.
Время удвоения лимфоцитов (ВУЛ) менее 6 месяцев.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Комментарий: пациенты в стадии А с АИГА или ИТП должны получать лечение по поводу этих осложнений (например, преднизолон), а не противолейкозную терапию. Если аутоиммунное осложнение плохо отвечает на терапию стероидами, возможно применение направленной на ХЛЛ иммунохимиотерапии. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показаниями к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p не является показанием к началу терапии. Некоторые пациенты со стадией А и делецией 17p могут длительное время не нуждаться в лечении (особенно, пациенты с соматически гипермутированными IGVH генами).
3.2 Выбор тактики лечения при ХЛЛ
Выбор терапии у пациентов с ХЛЛ базируется на трех группах факторов:
Характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов неблагоприятного прогноза (делеция 17p, мутация TP53);
Состояние больного: возраст, соматический статус, сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни, не связанная с ХЛЛ;
Факторы, связанные с лечением: наличие противопоказаний к данному препарату, качество и продолжительность ответа на ранее проводившееся лечение, характер токсичности ранее проводившегося лечения.
Хронический лимфолейкоз в настоящее время неизлечим, и большинство заболевших пожилые люди. В связи с этим возраст, число и тяжесть сопутствующих заболеваний определяют цели лечения в большей мере, чем биологическая характеристика опухолевых клеток (кроме делеции 17p и мутаций TP53). Поэтому распределение пациентов на терапевтические группы основывается на их соматическом статусе и коморбидности. Выделяют три терапевтические группы. У пациентов с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, по возможности с эрадикацией минимальной остаточной болезни, поскольку только такая тактика может привести к увеличению продолжительности жизни. У пациентов преклонного возраста cо множеством сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению эффективного контроля над опухолью, избегая неоправданной токсичности. У пациентов старческого возраста с органной недостаточностью цель лечения паллиативная. Существует объективная шкала оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний – CIRS (Cumulative Illness Rating Score). В реальной клинической практике оценка кумулятивного индекса коморбидности не требуется. В настоящее время понятие «значимая коморбидность» не может быть объективно и воспроизводимо определено. В связи с этим распределение пациентов на терапевтические группы определяется решением врача.
3.2.1 Лечение ХЛЛ первой линии у молодых пациентов с хорошим соматическим статусом
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств В)
Комментарий: эта рекомендация основывается на результатах исследований, показавших превосходство режима FC над монотерапией флударабином, а также на рандомизированном исследовании CLL8, в котором впервые в истории лечения ХЛЛ показано увеличение общей выживаемости больных. Обновленные в 2016 году результаты исследования CLL8 показали, что в группе FCR число выживших при медиане наблюдения, равной 4,9 года, составило 69,4% по сравнению с 62% в группе FC (отношение рисков [ОР] = 0,68, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,535?0,858, p = 0,001). Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) у больных с мутациями IGHV, получавших лечение по схеме FCR, не достигнута. Отдаленные результаты первого исследования режима FCR, проведенного в MD Anderson Cancer Center, свидетельствуют о том, что 6-летняя общая и беспрогрессивная выживаемость составляет 77 и 51%, соответственно, однако при этом режим FCR ассоциируется с высокой частотой развития нежелательных явлений, особенно цитопении и инфекционных осложнений. Так, например, в исследовании CLL8 лейкопения и нейтропения 3–4-й степени тяжести согласно общим критериям токсичности (СТС) наблюдались у 24 и 34% пациентов, получавших FCR, у 25% зафиксировано развитие инфекций 3–4 степени тяжести. Снижение токсичности возможно за счет уменьшения доз химиотерапевтических препаратов (FCR-Lite), снижения числа курсов FCR либо путем замещения флударабина** и циклофосфамида** бендамустином**. Для пациентов без мутаций IGVH и цитогенетических аномалий, ассоциирующихся с неблагоприятным прогнозом (del(17p), del(11q)), возможно сокращение числа курсов без снижения эффективности лечения. По данным исследования II фазы, режим BR (бендамустин + ритуксимаб) сопровождается меньшей частотой нейтропении и инфекций 3–4-й степени тяжести по шкале СТС (10,3 и 6,8% пациентов, получавших BR в терапии первой линии). В исследовании CLL10 показано, что режим BR менее токсичен по сравнению с режимом FCR, хотя и менее эффективен. 564 пациента с хорошим соматическим статусом (?6 баллов по шкале CIRS, клиренс креатинина >70 мл в минуту) без делеции 17p были рандомизированы на шесть циклов FCR или BR. Частота общего ответа (ОО) в обеих группах составила 97,8%. Частота полных ремиссий была выше у пациентов, получавших FCR (40,7% против 31,5%, р = 0,026). Эрадикация минимальной остаточной болезни была достигнута у 74,1% больных в группе FCR и 62,9% в группе BR (р = 0,024). Медиана БПВ также оказалась больше в группе FCR (53,7 месяца против 43,2, отношение рисков = 1,589, 95% ДИ 1,25–2,079, p = 0,001). Авторы отметили небольшие различия в группах пациентов до лечения. Вариант ХЛЛ без мутаций IGHV был выявлен у 55% пациентов, получавших FCR, и 68% получавших BR (p = 0,003). Больных старше 70 лет было 14% в группе FCR и 22% в группе BR (p = 0,020), поэтому в группе BR оказалось больше пациентов с менее благоприятным прогнозом. У больных, получавших FCR, среднее число курсов лечения было меньше (5,27 против 5,41, p = 0,017). Нейтропения и инфекционные осложнения 3–4-й степени тяжести по СТС значительно чаще регистрировались в группе FCR (87,7% против 67,8%, р 6 баллов по шкале CIRS и/или клиренс креатинина 6). Медиана возраста больных составила 73 года (70% пациентов были старше 70 лет), 45% пациентов имели III или IV стадию по Rai, 20% – делецию 11q22.3. В исследовании продемонстрировано значительное превосходство ибрутиниба по сравнению с хлорамбуцилом по всем показателям. Продемонстрировано увеличение БПВ на фоне приема ибрутиниба до 92,5% в течение 24 месяцев (в группе хлорамбуцила медиана БПВ составила 15 месяцев), а также снижение риска смерти на 84%. Терапия ибрутинибом в первой линии не сопровождалась значительным повышением нежелательных явлений и не требовала пребывания пациентов в стационаре. При медиане срока наблюдения за больными, получавшими ибрутиниб 24 месяца, прогрессия наблюдалась всего у трех пациентов.
Ибрутиниб был одобрен американскими органами здравоохранения для лечения пациентов с ХЛЛ в первой линии терапии и внесен в рекомендации NCCN в качестве терапии первой линии пожилых пациентов. В мае 2016 года Ибрутиниб зарегистрирован для применения в первой линии терапии взрослых пациентов с ХЛЛ в России.
3.2.3 Лечение пациентов ХЛЛ старческого возраста
К группе пациентов старческого возраста относятся больные с невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, органной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Выбор терапии в этой группе определяется текущей клинической ситуацией. Оптимально проведение наименее токсичных вариантов терапии. Цель лечения паллиативная.
3.3 Поддерживающая терапия ХЛЛ
К настоящему времени опубликовано несколько исследований по использованию антител к CD20 в качестве поддерживающей терапии при ХЛЛ. Данные об эффективности свидетельствуют, что при достижении частичной ремиссии, выявлении остаточной популяции клеток ХЛЛ в крови или костном мозге поддерживающая терапия ритуксимабом может увеличивать время до рецидива. Недавно представленные данные французского исследования FC4R6 говорят о том, что поддерживающая терапия ритуксимабом увеличивает БПВ, но не ОВ и приводит к значительному увеличению нейтропений и числа инфекций. Экспертный совет Российского общества гематологов не выработал консенсуса по этому вопросу.
3.4. Выбор терапии второй и последующих линий при ХЛЛ
Выбор терапии при рецидивах зависит от следующих факторов:
терапия первой линии;
время наступления рецидива;
клиническая картина в рецидиве.
У пациентов с ранним рецидивом руководствуются рекомендациями, представленными в разделе «лечение ХЛЛ высокого риска».
У пациентов с поздним рецидивом выбор зависит от терапии первой линии. Повторные флударабин-содержащие курсы возможны при условии, что при проведении этой терапии в первой линии не наблюдалась значительная токсичность – тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, и развитие тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии второй линии можно вернуться к той же схеме. Если ранее лечение проводилось по программе FC, в качестве второй линии может применяться FCR. У больных с цитопениями может быть эффективен режим R-HDMP (ритуксимаб в сочетании с высокими дозами стероидов). В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин + ритуксимаб). У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил, может быть эффективна терапия бендамустином, режимами BR и FCR-Lite.
Результаты трех исследований говорят о высокой эффективности ибрутиниба в терапии рецидивов ХЛЛ. Эффективность монотерапии ибрутинибом у больных с рецидивами составляет 71–90%. Эффективность комбинации бендамустина, ритуксимаба и ибрутиниба (iBR) значительно превосходит эффективность режима BR у больных без делеции 17p. Медиана БПВ у пациентов, получавших режим BR, составила 13,3 месяца, в то время как в группе iBR медиана не достигнута (2-летняя БПВ составила 75%). Проведенное международной группой исследователей непрямое сравнение результатов двух разных трайлов говорит о сопоставимой эффективности монотерапии ибрутинибом и режима iBR у больных с рецидивами ХЛЛ. Эти данные нуждаются в подтверждении в рандомизированном исследовании, но дополнительно подчеркивают высокую эффективность препарата. Ибрутиниб сопоставимо эффективен в группе больных высокого риска, у пациентов с маркерами неблагоприятного прогноза (рефрактерность к пуриновым аналогам, неблагоприятные хромосомные аберрации). Важный вывод этих исследований в том, что чем раньше начата терапия ибрутинибом, тем более она эффективна. Последние данные исследования HELIOS показывают, что БПВ2 (бепрогрессивная выживаемость после повторного лечения) при iBR лучше, чем при BR. При этом ибрутиниб обладает меньшей токсичностью, чем возможные комбинации других препаратов, рекомендованных для лечения ХЛЛ. Таким образом, монотерапия ибрутинибом или комбинации с химиотерапией могут эффективно применяться для лечения пациентов с рецидивом хронического лимфолейкоза/лимфомы малых лимфоцитов.
Выбор терапии третьей и последующих линий настоящими рекомендациями не регламентируется.
3.5. Показания к лучевой терапии при ХЛЛ
Не рекомендуется применение лучевой терапии как единственного и метода первичного лечения ХЛЛ.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Комментарий: как самостоятельный метод лечения, лучевая терапия не должна использоваться в терапии ХЛЛ. Тем не менее, этот метод применим в терапии локальных проявлений болезни (лимфатические узлы значительных размеров в одной зоне). Данный метод может использоваться для контроля локальных очагов болезни у пациентов, находящихся на выжидательном наблюдении. В этом случае облучению подвергают вовлеченные зоны в дозе 5-20 Грей. Более развернутая лучевая терапия может использоваться при лечении пациентов с рецидивами, получавшими множество вариантов терапии.
3.6. Лечение ХЛЛ высокого риска
Определение группы высокого риска
Наличие делеции 17p или мутации TP53 у пациентов, имеющих показания к началу терапии.
Прогрессирование на фоне терапии флударабин- или бендамустин-содержащим режимом (F, FC, FCR, FCM, FMCR, BR), при условии, что лечение проводилось с соблюдением адекватных доз и сроков (прогрессирование не обусловлено недостаточностью терапии из-за токсичности).
Рецидив в течение 24-36 месяцев от начала комбинированной иммунохимиотерапии (режимы BR, FR, FCR, FCM).
3.6.2 Лечение пациентов с ХЛЛ из группы высокого риска
Лечение пациентов с ХЛЛ, особенно лиц с делецией 17p и/или мутацией гена ТР53, стало значительно эффективнее с введением новых лекарственных средств, направленных на ингибирование внутриклеточных ферментов, регулирующих передачу сигналов по сигнальным путям B-клеточного рецептора (брутон-тирозинкиназы и фосфатидилинозитол-3-киназы). В России в настоящее время зарегистрирован только ибрутиниб**. Ингибитор PI3K иделалисиб регистрации не имеет и поэтому в рекомендациях не обсуждается.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Следует ли отложить аллогенную трансплантацию костного мозга до наступления рецидива болезни, не ясно.
Ранее в терапии пациентов с рефрактерностью рекомендовались алемтузумаб и офатумумаб. Офатумумаб – моноклональное антитело к CD20, зарегистрирован в Российской Федерации по показанию «рефрактерный ХЛЛ» в 2014 году. Основанием регистрации послужило исследование W. Wierda и A. Osterborg, в котором показано, что офатумумаб эффективен в терапии ХЛЛ, рефрактерного к флударабину, в том числе у больных с большой опухолевой массой. Данные исследования «Resonate-1» показывают, что при рецидиве и рефрактерности к флударамбину монотерапия офатумумабом значительно менее эффективна, чем монотерапия ибрутинибом. Результаты сравнительных исследований алемтузумаба с ибрутинибом не опубликованы, но высокая токсичность алемтузумаба и ретроспективные сравнения говорят о том, что этот препарат не является оптимальным выбором лечения пациентов высокого риска.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Рекомендуется аллогенная трансплантация костного мозга всем пациентам с ХЛЛ высокого риска, у которых есть возможности для ее проведения (молодой соматически сохранный пациент, наличие донора или возможность подбора неродственного донора).38
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
Рекомендовано проведения трансплантации в период максимального эффекта от терапии ибрутинибом. При этом, оценка эффекта должна включать исследование минимальной остаточной болезни в костном мозге.38
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств А)
3.7. Тактика ведения пациентов и лечение ХЛЛ при синдроме Рихтера
Подозрение на синдром Рихтера основывается на клинических данных:
прогрессирующий рост лимфатических узлов;
лихорадка, устойчивая к антибиотикам и антимикотикам;
существенная потеря веса;
высокий уровень ЛДГ;
Все эти признаки могут выявляться у больных, не имеющих трансформированной опухоли, поэтому рекомендовано обязательное выполнение биопсии. Рекомендовано применение ПЭТ при ХЛЛ только в диагностике СР. Как правило, характер поражения лимфатических узлов у пациентов с СР неодинаков. ПЭТ позволяет выбрать оптимальный лимфатический узел для биопсии. Кроме того, ПЭТ может иметь значение в выявлении экстранодальных локализаций синдрома Рихтера. Хронический лимфолейкоз в целом характеризуется низким уровнем накопления дезоксифторглюкозы (ДФГ), поэтому выявление интенсивного накопления может свидетельствовать о трансформации. Стандартизованный уровень захвата (SUV) ДФГ, позволяющий дискриминировать СР, не определен. Bruzzi et al. установили, что при уровне SUV более 5 чувствительность и отрицательная предсказующая способность составили 91% и 97%, соответственно. Схожие данные были получены в других исследованиях. По данным A. Michallet, оптимальным уровнем является SUV >10. Положительная предсказующая способность (отношение числа случаев гистологически доказанного СР к числу положительных результатов ПЭТ) по данным этих исследований невысока и колеблется в пределах 38–53%. Это обусловлено тем, что ПЭТ не позволяет отличить СР от инфекции, другой гематологической опухоли или ХЛЛ с высокой авидностью к ДФГ. Предложено использовать границу SUV 5 для проведения биопсии с учетом результатов ПЭТ. Выполнение ПЭТ вне подозрения на синдром Рихтера не рекомендуется.
Главным фактором прогноза у пациентов с СР является клональная связь с исходным клоном ХЛЛ. В случаях истинно трансформированной болезни прогноз неблагоприятен, медиана продолжительности жизни после установления диагноза составляет 6–24 месяцев.
Лечение синдрома Рихтера не разработано. Применялись разные схемы, включая R-CHOP, CFAR, OFAR, R-Hyper-CVXD/R-Mtx-ara-C, но результаты неудовлетворительны. При de novo ДВКЛ оптимальным выбором является R-CHOP или альтернативный режим для ДВКЛ. К настоящему времени опубликовано немало сообщений об эффективности в терапии СР ибрутиниба, поэтому при трансформированном ХЛЛ выбором может быть R-CHOP + ибрутиниб. Ибрутиниб в этих случаях назначают в дозе 560 мг/сут. У пациентов с ходжкинской трансформацией могут применяться режимы ABVD или BEACOPP-14. По ретроспективным данным MD Anderson Cancer Center, из 86 пациентов с ходжкинской трансформацией в большинстве случаев удалось провести только ABVD с эффектом. Алгоритм ведения СР представлен в Приложении Б на схеме 3.
3.8. Определение эффективности лечения
Оценка ответа на лечение должна выполняться в соответствии с критериями, предложенными Международной рабочей группой по ХЛЛ (IWCLL) в 2008 году (Приложение Б, табл. 3). У пациентов, не достигших ПР или ЧР и не удовлетворяющих критериям прогрессирования, устанавливается стабилизация процесса, что приравнивается к отсутствию ответа на лечение. Применение ибрутиниба повлечет за собой пересмотр критериев эффективности, так как он часто приводит к полному ответу со стороны лимфатических узлов и селезенки, но с сохраняющимся лейкоцитозом в крови, обусловленным перераспределением клеток ХЛЛ. Персистирующий лимфоцитоз на терапии ибрутинибом не является признаком рефрактерности. Это состояние обозначается как частичный ответ с лимфоцитозом. Срок нормализации уровня лимфоцитов колеблется в разных исследованиях от 4 до 12 месяцев. У ряда пациентов лимфоцитоз никогда не возвращается к норме.11%
4. Реабилитация
Специальных методов реабилитации при ХЛЛ не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Методов профилактики ХЛЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания. Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется на протяжении всей жизни больного – как в период лечения, так и вне лечения ХЛЛ.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерии качества
Оценка выполнения
Уровень убедительности рекомендаций
Уровень достоверности доказательств
Выполнен клинический анализ крови подсчетом лейкоцитарной формулы
Выполнено цитологическое исследование костного мозга.
Выполнено гистологическое исследование костного мозга.
Выполнено иммунофенотипирование лимфоцитов крови методом проточной цитометрии.
Выполнено УЗИ периферических лимфоузлов и брюшной полости
Выполнено КТ грудной клетки и органов брюшной полости (с контрастированием)
Выполнено исследование делеции 17(p) или ТР53 (при показаниях)
Выполнена проба Кумбса (при показаниях)
Список литературы
Morton LM, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood. 2006;107(1):265-76
Watson L, Wyld P, Catovsky D. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union. European journal of haematology. 2008;81(4):253-8
Jemal A, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57(1):43-66
Dores GM, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br J Haematol. 2007;139(5):809-19
Hallek M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-56
Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2009:430-9.
Ghia P, et al. Monoclonal CD5+ and CD5- B-lymphocyte expansions are frequent in the peripheral blood of the elderly. Blood. 2004;103(6):2337-42
Rawstron AC, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008;359(6):575-83
Dagklis A, et al. The immunoglobulin gene repertoire of low-count chronic lymphocytic leukemia (CLL)-like monoclonal B lymphocytosis is different from CLL: diagnostic implications for clinical monitoring. Blood. 2009;114(1):26-32
Nieto WG, et al. Increased frequency (12%) of circulating chronic lymphocytic leukemia-like B-cell clones in healthy subjects using a highly sensitive multicolor flow cytometry approach. Blood. 2009;114(1):33-7
Shanafelt TD, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010; 24(3):512-20
Scarfo L, et al. CLL-like monoclonal B-cell lymphocytosis: are we all bound to have it? Semin Cancer Biol. 2010;20(6):384-90
Rawstron AC, et al. Monoclonal B lymphocytes with the characteristics of «indolent» chronic lymphocytic leukemia are present in 3.5% of adults with normal blood counts. Blood. 2002;100(2):635-9
Rawstron AC, et al. Different biology and clinical outcome according to the absolute numbers of clonal B-cells in monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL). Cytometry. Part B, Clinical cytometry, 2010. 78 Suppl 1: S19-23
Dagklis A, et al. Monoclonal B lymphocytosis in the general population. Leuk Lymphoma. 2009;50(3):490-2
Shanafelt TD, et al. Brief report: natural history of individuals with clinically recognized monoclonal B-cell lymphocytosis compared with patients with Rai 0 chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;27(24):3959-63
Scarfo L, et al. Impact of B-cell count and imaging screening in cMBL: any need to revise the current guidelines? Leukemia. 2012;26(7):1703-7
Richter MN. Generalized Reticular Cell Sarcoma of Lymph Nodes Associated with Lymphatic Leukemia. Am J Pathol. 1928;4(4):285-292
Lortholary P, et al. Chronic Lymphoid Leukemia Secondarily Associated with a Malignant Reticulopathy: Richter»s Syndrome. Nouv Rev Fr Hematol. 1964;4:621-44
Mauro FR, et al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood. 1999;94(2):448-54
Tsimberidou AM, et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter»s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2006;24(15):2343-51
Tsimberidou AM, et al. Hodgkin transformation of chronic lymphocytic leukemia: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Cancer. 2006;107(6):1294-302
Bockorny B, Codreanu I, Dasanu CA. Hodgkin lymphoma as Richter transformation in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective analysis of world literature. Br J Haematol. 2012;156(1):50-66
Rossi D, et al. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood. 2011;117(12):3391-401
Choi WWL, et al. A New Immunostain Algorithm Classifies Diffuse Large B-Cell Lymphoma into Molecular Subtypes with High Accuracy. American Association for Cancer Research. 2009;15(17):5494-5502
Mao Z, et al. IgVH mutational status and clonality analysis of Richter»s transformation: diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma in association with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) represent 2 different pathways of disease evolution. Am J Surg Pathol. 2007;31(10):1605-14
Chigrinova E, et al. Two main genetic pathways lead to the transformation of chronic lymphocytic leukemia to Richter syndrome. Blood. 2013;122(15):2673-82
Rossi D, et al. Occult hepatitis B virus infection of peripheral blood mononuclear cells among treatment-naive patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009;50(4):604-11
Lai CL, et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. Clin Infect Dis. 2003;36(6):687-96
Westland CE, et al. Week 48 resistance surveillance in two phase 3 clinical studies of adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. Hepatology. 2003;38(1):96-103
Tenney DJ, et al. Two-year assessment of entecavir resistance in Lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(3):902-11
International, C.L.L.I.P.I.w.g., An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779-90
Hallek M, et al., Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74
Fischer K, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-15
Tam, CS, et al. Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Blood. 2014;124(20):3059-64
Strati P, et al. Eradication of bone marrow minimal residual disease may prompt early treatment discontinuation in CLL. Blood. 2014;123(24):3727-32
Fischer K, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559-66
Fischer K, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209-16
Eichhorst B, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928-42
Geisler CH, et al. Frontline low-dose alemtuzumab with fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival in high-risk CLL. Blood. 2014;123(21):3255-62
Lepretre S, et al. Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood. 2012;119(22):5104-10
Catovsky D, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9583):230-9
Eichhorst BF, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107(3):885-91
Flinn IW, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol. 2007;25(7):793-8
Eichhorst BF, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009;114(16):3382-91
Han T, et al. Chlorambucil vs. combined chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 1973;31(3):502-8
Knospe WH, Loeb V. Biweekly chlorambucil treatment of lymphocytic lymphoma. Cancer Clin Trials. 1980;3(4):329-36
Foa R, et al. Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients. Am J Hematol. 2014;89(5):480-6
Hillmen P, et al. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study. J Clin Oncol. 2014;32(12):1236-41
Goede V, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101-10
Hillmen P, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1873-83
Foon KA, et al. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;27(4):498-503
Foon KA, et al. Long-term results of chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine, cyclophosphamide and high-dose rituximab as initial treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(13):3184-5
Dartigeas C, et al. Evaluating abbreviated induction with fludarabine, cyclophosphamide, and dose-dense rituximab in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;1-7
Mato AR, et al., Reduced-dose fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR-Lite) plus lenalidomide, followed by lenalidomide consolidation/maintenance, in previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2015;90(6):487-92
Smolej L, et al. Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2011;11:S261
Nikitin E, et al. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica. 2013;98(s1):Abstract NS1147
Leblond V, Laribi K, Ilhan O, et al. Rituximab in Combination with Bendamustine or Chlorambucil for Treating Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: Interim Results of a Phase IIIb Study (MaBLe). Blood. 2012;120:Abstract 2744
Burger JA, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37
van Oers MH, et al. Ofatumumab maintenance versus observation in relapsed chronic lymphocytic leukaemia (PROLONG): an open-label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1370-9
Greil R, et al., Rituximab maintenance versus observation alone in patients with chronic lymphocytic leukaemia who respond to first-line or second-line rituximab-containing chemoimmunotherapy: final results of the AGMT CLL-8a Mabtenance randomised trial. Lancet Haematol. 2016;3(7):e317-29
Zagoskina P, Zotina N. Supporting rituximab therapy in chronic lymphocytic leukemia. Program and abstracts of the 2010 EHA Congress, June 10–13, 2010; Barcelona, Spain, 2010. Abstract 0778.
Byrd, JC, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-23
Byrd JC, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32-42
Chanan-Khan A, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016;17(2):200-11
Stilgenbauer S, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia. Treatment and genetic risk profile. Internist (Berl). 2013;54(2):164, 166-70
Burger JA, et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(10):1090-9
Dreger P, et al., Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? Blood. 2014;124(26):3841-9
Dreger P, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007;21(1):12-7
Wierda WG, et al. Ofatumumab is active in patients with fludarabine-refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study. Blood. 2011;118(19):5126-9
Mauro FR, et al. Diagnostic and prognostic role of PET/CT in patients with chronic lymphocytic leukemia and progressive disease. Leukemia. 2015;29(6):1360-5
Conte MJ, et al. Use of positron emission tomography-computed tomography in the management of patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Leuk Lymphoma. 2014;55(9):2079-84
Omoti CE, Omoti AE. Richter syndrome: a review of clinical, ocular, neurological and other manifestations. Br J Haematol. 2008;142(5):709-16
Falchi L, et al. Correlation between FDG/PET, histology, characteristics, and survival in 332 patients with chronic lymphoid leukemia. Blood. 2014;123(18):2783-90
Michallet AS, et al. An 18F-FDG-PET maximum standardized uptake value > 10 represents a novel valid marker for discerning Richter»s Syndrome. Leuk Lymphoma. 2016;57(6):1474-7
Vitale C, Ferrajoli A. Richter Syndrome in Chronic Lymphocytic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11(1):43-51
Приложение А1. Состав рабочей группы
Коллектив авторов
Асланиди Ираклий Павлович. Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»
Байков Вадим Валентинович. Доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Бялик Татьяна Евгеньевна. Кандидат медицинских наук, врач-онкогематолог, ассистент кафедры онкологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Виноградова Юлия Николаевна. Доктор медицинских наук, врач-радиотерапевт, ведущий научный сотрудник отделения лучевой терапии системных заболеваний, возглавляет кафедру радиологии и хирургических технологий ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург
Демина Елена Андреевна. Доктор медицинских наук, профессор, врач-онкогематолог, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва.
Екаева Ирина Викторовна, к.хим.н., отдел ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»
Зарицкий Андрей Юрьевич. Доктор медицинских наук, профессор, врач-онкогематолог, директор института гематологии ФМИЦ им. В. А. Алмазова, Санкт-Петербург
Ильин Николай Васильевич. Доктор медицинских наук, профессор, врач-радиотерапевт высшей категории, руководитель радиотерапевтического отделения № 1 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург
Исебер Лоик, врач-гематолог, онкологический центр Тулузы, Франция
Катунина Татьяна Анатольевна, к.м.н., отдел ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»
Ковригина Алла Михайловна. Доктор биологических наук, врач-патоморфолог, профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии ИПК ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва
Криволапов Юрий Александрович. Доктор медицинских наук, профессор, врач-патологоанатом, заведующий отделением клинической молекулярной морфологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
Лопаткина Татьяна Николаевна. Кандидат медицинских наук, врач – терапевт, гастроэнтеролог, доцент кафедры терапии, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Луговская Светлана Алексеевна. Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической лабораторной диагностики РМАПО МЗ РФ, г. Москва
Мационис Александр Эдуардович. Доктор медицинских наук, академик РАЕН, врач-патоморфолог высшей категории, заведующий лабораторией иммуноморфологии ГБУ Ростовской области «Патолого-анатомическое бюро», Ростов-на-Дону.
Мухортова Ольга Валентиновна. Доктор медицинских наук, врач-радилог высшей категории, старший научный сотрудник Отдела ядерной диагностики (ПЭТ-центр) на базе Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, Москва
Никитин Евгений Александрович. Доктор медицинских наук, профессор, врач-гематолог, заведующий дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии городского гематологического центра ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы
Поддубная Ирина Владимировна. Член-корреспондент РАН, заслуженный деятель образования РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой онкологии, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (РМАПО) МЗ РФ, г. Москва
Сотников Владимир Михайлович. Доктор медицинских наук, профессор, врач-радиолог, врач-онколог высшей категории, главный научный сотрудник, заведующий лабораторией лучевой терапии научно?исследовательского отдела инновационных технологий в радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований ФГБУ РНЦРР МЗ РФ, Москва
Стадник Елена Александровна. Кандидат медицинских наук, врач-гематолог, доцент кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. И. П. Павлова, старший научный сотрудник НИЛ онкогематологии ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
Трофимова Оксана Петровна. Доктор медицинских наук, врач-радиолог, ведущий научный сотрудник радиологического отделения РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва
Конфликт интересов отсутствует.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Методология сбора доказательств
Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:
Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;
Поиск в электронных базах данных.
Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:
Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.
Методы, использованные для анализа доказательств:
Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для качества и силы доказательств:
Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.4,5).
В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).
Таблица П1. Уровни доказательности
Как минимум одно крупное рандомизированное контролируемое исследование высокого качества (с низкой вороятностью ошибок) или мета-анализ гомогенных рандомизированных исследований высокого качества
Неблольшие рандомизированные исследования или крупные рандомизированные исследования с высокой вероятностью ошибок. Мета-анализ подобных исследований или мета-анализ гетерогенных исследований
Проспективные когортные исследования
Ретроспективные когортные исследования или исследования «случай-контроль»
Исследования без контрольной группы, отдельные случаи, мнение экспертов
Таблица П2. Степени доказательности
Достоверные данные о высокой клинической эффективности, настоятельно рекомендуется
Достоверные или убедительные данные об умеренной клинической эффективности, рекомендуется
Недостоверные данные об эффективности, которая не перевешивает риск или недостатки лечения (нежелательные явления, стоимость и т.д.), может применяться как один из вариантов
Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):
Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.
Методология валидизации рекомендаций
Методы валидизации рекомендаций:
Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.
Описание методики валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2015-2016 гг., на Форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также III Конгресса гематологов России.
Окончательная редакция:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.
Клинические рекомендации утверждены на XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в 2016.
Приложение А3. Связанные документы
Значение маркеров вирусного гепатита B