Как вылечить мастоцитоз у ребенка

Современные особенности диагностики, терапии и профилактики мастоцитозов

В статье приводятся сведения о мастоцитозах, патогенетических факторах, лежащих в основе различных форм мастоцитоза. Изложены клинические проявления кожных и внекожных форм мастоцитоза. Рассмотрены диагностика, прогноз, методы лечения и вторичной профилак

The article gives information about mastocytosis, pathogenetic factors underlying the various forms of mastocytosis, clinical manifestations of cutaneous and extracutaneous forms of mastocytosis, diagnosis, prognosis, treatment and secondary prevention patients.

Мастоцитозы образуют гетерогенную группу заболеваний, с характерной пролиферацией тучных клеток в коже, а при некоторых формах (которые встречаются преимущественно во взрослом возрасте) также в костном мозге, лимфатических органах и других системах организма. Впервые кожная форма заболевания описана в 1869 г. Е. Nettleship под названием «хроническая крапивница, оставляющая после себя бурые пятна». Впоследствии разными исследователями были предложены термины, не нашедшие широкого употребления в практике. Термин «пигментная крапивница», введенный в 1878 г. A. Songster, прочно вошел в медицинскую терминологию. В 1887 г. P. Unna обнаружил инфильтрацию кожных высыпаний тучными клетками. Основываясь на преобладании в инфильтрате при пигментной крапивнице мастоцитов, A. Sezary (1936), а затем R. Degos (1951) предложили обобщающий для всех клинических разновидностей болезни термин «мастоцитоз». Заболевание развивается в любом возрасте, но преимущественно в грудном и раннем детском. Заболеваемость составляет примерно 1:150 000. По мнению большинства исследователей, болезнь встречается среди всех рас и поражает оба пола одинаково [1].

В основе различных форм мастоцитоза лежат точечные мутации протоонкогена c-KIT на хромосоме 4 q12, который кодирует рецептор фактора роста тучных клеток (фактор стволовых клеток, SCF). Мутацию у взрослых обнаруживают обычно в кодоне 816, а у детей в кодоне 839. У взрослых активирующаяся мутация приводит к клеточной пролиферации и уменьшению апоптоза тучных клеток. Почему это явление отсутствует или крайне редко наблюдается у детей, до настоящего времени пока не выяснено. В результате связывания IgE с рецептором Fes на поверхности тучных клеток, а также вследствие механических факторов (трения: тест Дарье), лекарств и других причин происходит высвобождение преформированных медиаторов из тучных клеток, которые могут вызывать симптомы со стороны кожи, сосудов, желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей [2].

Мастоцитоз проявляется в следующих формах:

1. Кожные формы мастоцитоза.

Одиночные мастоцитомы иногда присутствуют при рождении, иногда образуются в течение первых двух лет жизни. Речь идет о второй по частоте после пигментной крапивницы форме проявления мастоцитозов в детском возрасте. Одиночные мастоцитомы представляют собой розовые или коричневато-оранжевые папулы или узлы диаметром от нескольких миллиметров до 2 см (рис. 1). Поверхность очагов гладкая, иногда напоминает апельсиновую кожуру. Поражение внутренних органов наблюдается очень редко.

Следует помнить, что если у детей с одиночной мастоцитомой в течение двух месяцев не наблюдается новых очагов, появление других мастоцитом маловероятно [3]. При наличии более пяти мастоцитом говорят о пигментной крапивнице.

Пигментная крапивница (пятнисто-папулезный мастоцитоз) представляет собой самую распространенную форму проявления мастоцитозов, особенно в детском возрасте. В течение первого года жизни, в редких случаях позже (например, после инфекций) по всему кожному покрову появляются множественные пятна, папулы или бляшки красновато-коричневого цвета, более выраженные на туловище (рис. 2). При трении, особенно у детей младшего детского возраста, возникают буллезные реакции. У трети пациентов наблюдается выраженный уртикарный дермографизм (рис. 3). Самым частым сопутствующим симптомом является зуд. Системное поражение наблюдается примерно у 10% пациентов, прежде всего, при более позднем проявлении заболевания (после 5 лет). Оно проявляется диареей, остановкой роста, эпизодами гиперемии, головными болями и болью в костях. Редкий диффузный кожный мастоцитоз проявляется обычно при рождении или в первые три месяца жизни. Для него характерны не столько отдельные мастоцитомы, сколько диффузная инфильтрация и (особенно на сгибательных поверхностях) грубое утолщение кожи (пахидермия). Типично внезапное высыпание пузырей с серозно-геморрагическим содержимым. При этой форме часто наблюдаются диффузный зуд и общие симптомы (гиперемия, диарея, диспноэ, гипотензия).

Телеангиэктазия пятнистая эруптивная стойкая — развивается преимущественно у подростков старшей возрастной группы или у взрослых. Типичны сливающиеся, красноватые, телеангиэктатические пятна, преимущественно в области туловища.

2. Внекожные формы мастоцитоза.

Инфильтрация тучными клетками паренхиматозных органов чаще наблюдается при мастоцитозах во взрослом возрасте, однако в отдельных случаях она может развиваться при «кожных» формах мастоцитозов детского возраста. Чаще всего инфильтрация тучных клеток происходит в области желудочно-кишечного тракта и скелетной системы, но могут поражаться также легкие, почки, мио- и перикард, мочеполовой тракт и сальник. Вследствие массового высвобождения вазоактивных продуктов тучных клеток могут развиться синкопы, тяжелая гипотензия или шок, тахикардия, бронхоспазм, генерализованная гиперемия, ринорея, зуд и головная боль («синдром мастоцитоза») [4].

Пятнистую и пятнисто-папулезную форму мастоцитоза необходимо дифференцировать с пигментными невусами, пятнистой идиопатической пигментацией, лекарственной токсидермией. Пигментные невусы представляют собой различной величины пятна, отличающиеся буроватой, коричневой, иногда почти черной окраской; резко очерчены, имеют разнообразную форму. Поверхность их может быть гладкой и неровной за счет бородавчатых и папилломатозных разрастаний. Пятнистая идиопатическая пигментация («пепельный дерматоз») чаще встречается у лиц женского пола в детстве. Клинически проявляется округло-овальными пятнами диаметром от 5 до 25 мм, не сливающимися между собой, серой и серо-коричневой окраски. Субъективные ощущения отсутствуют. В отличие от мастоцитоза при этом заболевании тест Дарье отрицательный и при гистологическом исследовании отсутствует тучноклеточный инфильтрат в дерме.

Для лекарственной токсикодермии характерны островоспалительные явления и четкая связь с приемом лекарственных средств.

Папулезный и узловатый мастоцитоз следует дифференцировать от ксантомы, невоксантоэндотелиомы, гистиоцитоза. Для ксантомы в отличие от мастоцитоза характерны расстройства липоидного обмена с отложением в тканях липидов. При гистологическом исследовании элементов ксантомы обнаруживаются характерные клетки с вакуолизированной пенистой цитоплазмой. Невоксантоэндотелиома, или ксантогранулема ювенильная, встречается исключительно в детском возрасте, существует с рождения или с первых месяцев жизни. Заболевание начинается внезапно с появления множественных пятнистых и узелковых элементов желтоватого, оранжеватого или желто-коричневого цвета, плотноватой консистенции. Элементы сыпи нередко группируются, образуя неправильной формы очаги. С возрастом заболевание самопроизвольно регрессирует. Гистологически характерным является наличие полиморфного инфильтрата гранулематозного строения, состоящего из гистиоцитов, лимфоцитов, эозинофилов, фибробластов, пенистых и гигантских клеток. В основе гистиоцитоза X лежит системная пролиферация гистиоцитов с отложением продуктов обмена. Существует несколько клинических форм заболевания. Для болезни Хенда–Шюллера–Крисчена характерными симптомами являются дефекты в плоских костях, экзофтальм и несахарный диабет. На коже могут наблюдаться диссеминированные мелкопапулезные элементы желто-красного цвета с незначительным шелушением, эритематосквамозные высыпания, петехии, мелкие ксантомы и ксантелазмы. Болезнь Абта–Леттерера–Сиве начинается острой лихорадкой, сопровождается значительными висцеральными изменениями, наблюдается прострация, прогрессирующая анемия. Прогноз заболевания неблагоприятный. Кожные проявления отличаются значительным полиморфизмом. На коже волосистой части головы и верхней части туловища появляются множественные геморрагические шелушащиеся папулы с некрозом в центре и точечными рубчиками, петехии.

Телеангиэктатическую разновидность мастоцитоза следует дифференцировать от врожденной пойкилодермии Ротмунда–Томсона, атрофической сосудистой пойкилодермии Якоби, пурпурозного и пигментного ангиодермита Гужеро–Блюма. Врожденная пойкилодерия Ротмунда–Томсона — это аутосомно-рецессивное заболевание, клинически проявляющееся в первые годы жизни. На коже лица, шеи, конечностей, ягодиц, исключительно редко на туловище появляются эритематозные пятна, сменяющиеся сетчатой гиперпигментацией, атрофией, телеангиэктазиями. Для таких больных характерными являются низкий рост, микроцефалия, дистрофия зубов, волос, ногтей, катаракта, что не наблюдается при мастоцитозе. Атрофическая сосудистая пойкилодермия Якоби встречается в любом возрасте, кроме раннего детского. Основная симптоматика складывается из сетчато расположенных участков атрофии, гипер- и гипопигментации, слабо выраженной эритемы, на фоне которых обнаруживаются телеангиэктазии. Могут наблюдаться милиарные фолликулярные папулы красно-коричневого цвета, точечные геморрагии, выпадение пушковых волос. Иногда больных беспокоит невыраженный зуд. Ангиодермит пурпурозный и пигментный лихеноидный Гужеро–Блюма наблюдается чаще у мужчин в возрасте 40–60 лет. Процесс обычно локализуется на коже нижних конечностей. Важным клиническим отличием от мастоцитоза является наличие блестящих лихеноидных папул величиной с булавочную головку, геморрагических пигментных пятен желтовато-коричневого цвета. Все элементы сыпи могут сливаться.

Мастоцитома клинически напоминает пигментные невусы, невоксантоэндотелиому, гистиоцитому или невокарциному. При проведении дифференциального диагноза следует иметь в виду отсутствие при данных заболеваниях положительного теста Дарье и пузырной реакции при незначительной травме. Большое значение имеют данные гистологического исследования очага поражения.

При буллезных высыпаниях у детей, страдающих мастоцитозом, необходимо проводить дифференциальный диагноз с буллезным импетиго, укусами насекомых, герпетиформным дерматитом Дюринга, буллезной формой многоформной экссудативной эритемы. При буллезном импетиго не наблюдается хронического течения заболевания, пузыри появляются на внешне неизмененной коже. Для многоформной эксудативной эритемы характерна сезонность, острое начало заболевания с лихорадкой, типичная клиническая картина (пятнистые, пятнисто-везикулезные элементы, симптом «бычьего глаза») с преимущественной локализацией высыпаний на разгибательных поверхностях конечностей.

При постановке диагноза наряду с анамнестическими и клиническими данными следует руководствоваться результатами гистологического исследования. Морфологические изменения в эпидермисе заключаются в увеличении количества меланоцитов и отложении значительного количества пигмента меланина в нижних его отделах, что клинически обусловливает пигментацию. Наиболее характерной для мастоцитоза является инфильтрация дермы мастоцитами (тучными клетками), располагающимися сгруппированно или рассеянно в периваскулярных зонах и вокруг придатков кожи. При пятнисто-папулезной и телеангиэктатической формах тучные клетки располагаются периваскулярно в верхней трети дермы в небольшом количестве. При мастоцитоме и узловатом типе тучные клетки кубовидной или веретенообразной формы образуют большие скопления, инфильтрирующие всю дерму. При диффузном мастоцитозе наблюдаются плотные полосовидные пролифераты из тучных клеток в верхней части дермы. При буллезной форме образуются суб- и интраэпидермальные полости, содержащие тучные клетки и эозинофилы.

При мастоцитозе необходимо проведение соответствующей диагностики:

Общим для всех форм мастоцитоза в детском возрасте является высокий показатель спонтанной ремиссии. До пубертатного периода спонтанная ремиссия наблюдается в 70–80% случаев, однако она не всегда бывает полной. В случае, например, сильно выраженной пигментной крапивницы пятна слабо выраженной гиперпигментации сохраняются иногда до взрослого возраста. При диффузном кожном мастоцитозе гиперреактивность кожи в раннем детском возрасте уменьшается, однако диффузная гиперпигментация и уртикарный дермографизм могут персистировать до взрослого возраста [7, 8].

Вследствие частой спонтанной ремиссии и практического отсутствия жалоб большинству пациентов лечение не требуется. Для пациентов с распространенной симптоматической пигментной крапивницей и для детей с диффузным кожным мастоцитозом имеется ряд терапевтических возможностей.

В случае зуда показаны вначале местные мероприятия:

Если местных мероприятий оказывается недостаточно, показан прием внутрь антигистаминных препаратов:

Пероральный прием динатрия кромогликата, степень резорбции которого составляет только 10–20%, может смягчать симптомы в дозе минимум 20 мг/кг массы тела в день (в 4 приема) в случае признаков гастроинтестинального и системного поражения, иногда также при зуде.

Применение местных глюкокортикоидов (класса II) иногда дает временное облегчение, но только под окклюзией. Из-за связанного с этим повышенного риска побочных действий (атрофии кожи, резорбции) применение этих препаратов ограничено несколькими днями и небольшими поверхностями.

Хотя прием интерферона α2β оправдал себя при лечении взрослых форм мастоцитоза, в случае педиатрических форм, по причине тяжелых и потенциально необратимых побочных действий (спастического пареза вследствие окклюзии сосудов), он должен применяться только в качестве последней возможности.

Во взрослом возрасте при системных формах мастоцитоза применяются также c-KIT-ингибиторы (иматиниб, дазатиниб, семаксиниб).

У подростков старше 15 лет и у взрослых применение ультрафиолетового света диапазона А1 (5 облучений в неделю в течение трех недель) может способствовать осветлению часто косметически неприятной гиперпигментации в случае пигментной крапивницы. Лечение проводится низкими дозами и под контролем врача, чтобы при необходимости предупредить потенциальный риск избыточного выделения гистамина.

У взрослых к уменьшению кожных проявлений приводит постепенный, начинающийся с самых низких доз прием Аспирина внутрь (20–25 мг в день).

Лечение анафилактических реакций проводится, как обычно, с применением высоких доз глюкокортикоидов, адреналина и замещения объема (при этом избегают декстрана). Пациентам в данной ситуации назначают «комплект скорой помощи» (Целестон, капли Фенистил, ингаляционный раствор ЭпиПен).

При вторичной профилактике важно избегать высвобождающих гистамин факторов, таких как:

Пищевые продукты для детей с мастоцитозом в качестве факторов высвобождения гистамина играют, очевидно, незначительную роль. Значимость диетических рекомендаций, то есть, например, отказа от потенциально высвобождающих гистамин продуктов питания (в частности, сыров и рыбных консервов), в данном случае под вопросом [7].

Таким образом, проблема мастоцитозов является весьма актуальной и требует мультидисциплинарного подхода. При персистирующих кожных симптомах мастоцитоза без тенденции к регрессу вплоть до взрослого возраста, следует исходить из повышенной в 15–30% случаев вероятности системного поражения.

Литература

ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

Источник

Мастоцитоз: клинические проявления, методы диагностики и тактика ведения пациентов

Мастоцитоз – это группа заболеваний, обусловленных накоплением и пролифирацией тучных клеток в тканях. Описаны этиопатогенез и классификация мастоцитоза, клиническая картина и подходы к диагностике и лечению, включая профилактику осложнений.

Mastocitosis- is a group of the diseases, caused by accumulation and proliferation of fat cells in the cloths. Are described etiopathogenesis and the classification of Mastocitosis, clinical picture and approaches to diagnostics and treatment, including the preventive maintenance of complications.

Мастоцитоз — это группа заболеваний, обусловленных накоплением и пролиферацией тучных клеток в тканях [1]. Впервые его описали E. Nettleship и W. Tay в 1869 г. как хроническую крапивницу, оставлявшую после себя бурые пятна. В 1878 г. A. Sangster предложил для обозначения подобных высыпаний термин «пигментная крапивница». Природа этих высыпаний была выявлена в 1887 г. немецким дерматологом P. Unna в результате гистологических исследований. В 1953 г. R. Degos ввел термин «мастоцитоз».

Мастоцитоз — довольно редкая болезнь. В РФ на 1000 пациентов приходится 0,12–1 случая мастоцитоза [2]. Детские дерматологи видят таких пациентов чаще. Так, в международном руководстве по дерматологии «Andrews’ Diseases of the Skin. Clinical Dermatology» указывают на соотношение 1 случай на 500 пациентов детского возраста [3]. Возможно, в РФ имеет место гиподиагностика мастоцитоза. Оба пола поражаются одинаково часто. На долю мастоцитоза у детей приходится значительная часть, причем у детей мастоцитоз, как правило, ограничивается поражением кожи, а у взрослых чаще развивается системный мастоцитоз (СМ). Знание проявлений СМ и тактики ведения таких пациентов помогает предотвратить возможные серьезные осложнения, которые могут сопровождать не только агрессивный СМ, но и кожный, не системный мастоцитоз, протекающий доброкачественно. К таким осложнениям относятся анафилаксия, крапивница и ангионевротический отек, гастроинтестинальные нарушения и др.

Биология тучных клеток и этиопатогенез мастоцитоза

Этиология болезни неизвестна. Тучные клетки были впервые описаны P. Ehrlich в 1878 г. и названы так из-за особой окраски крупных гранул. Внешний вид этих гранул привел к ошибочному мнению ученого о том, что они существуют, чтобы кормить окружающие ткани (отсюда название клеток «Mastzellen», от немецкого Mast, или «откорм» животных). В настоящее время тучные клетки рассматриваются как очень мощные клетки иммунной системы, участвующие во всех воспалительных процессах и, особенно, IgE-опосредованных механизмах.

Тучные клетки широко распространены почти во всех органах. Они близко расположены к кровеносным и лимфатическим сосудам, периферическим нервам и эпителиальным поверхностям, что позволяет им выполнять различные регуляторные, защитные функции и участвовать в воспалительных реакциях. Тучные клетки развиваются из плюрипотентных клеток-предшественников костного мозга, экспрессирующих на своей поверхности антиген CD34. Отсюда они рассеиваются в виде предшественников и подвергаются пролиферации и созреванию в определенных тканях. Нормальное развитие тучных клеток требует взаимодействия между фактором роста тучных клеток, цитокинов и рецепторов c-KIT, которые экспрессируются на тучных клетках в различных стадиях их развития. Фактор роста тучных клеток связывает белковый продукт протоонкогена c-KIT. В дополнение к стимуляции пролиферации тучных клеток, фактор их роста стимулирует разрастание меланоцитов и синтез меланина. С этим связана гиперпигментация высыпаний на коже при мастоцитозе. Тучные клетки могут быть активированы IgE-опосредованными и не-IgE-зависимыми механизмами, в результате чего высвобождаются различные химические медиаторы, которые накапливаются в секреторных гранулах; одновременно происходит синтез мембранных липидных метаболитов и воспалительных цитокинов (триптаза, гистамин, серотонин; гепарин; тромбоксан, простагландин D2, лейкотриен C4; фактор активации тромбоцитов, фактор хемотаксиса эозинофилов; интерлейкины-1, 2, 3, 4, 5, 6; а также др.) [4]. Эпизодическое высвобождение медиаторов из тучных клеток, которые подверглись чрезмерной пролиферации, приводит к широкому спектру симптомов. Такая гиперпролиферация может представлять собой реактивную гиперплазию или опухолевый процесс. Нарушения рецепторов c-KIT или избыточная продукция их лигандов, возможно, приводят к неупорядоченной клеточной пролиферации. Мутация в локусе гена c-KIT вызывает конституциональную активацию и усиление его экспрессии на тучных клетках. Считается, что именно такая клональная пролиферация играет основную роль в патогенезе мастоцитоза [5].

Известны два типа мутаций, ведущих к развитию мастоцитоза у взрослых: мутация протоонкогена с-KIT (чаще всего) и другие мутации (табл. 1). Белок этого гена — трансмембранный рецептор тирозинкиназы (CD117), лиганд которого является фактором стволовых клеток (фактор роста тучных клеток). Мутация в кодоне 816 названного протоонкогена ведет к опухолевой трансформации тучных клеток. Изредка можно обнаружить и другие мутации c-KIT [1] (табл. 1).

Другая мутация может происходить в хромосоме 4q12 в виде делеции этого участка хромосомы. Это приводит к патологическому сближению (юкстапозиции) гена рецептора альфа фактора роста, продуцируемого тромбоцитами, и гена FIP1L1. В результате слияния этих генов происходит активация гемопоэтических клеток и гиперпролиферация тучных клеток и эозинофилов. Эта же мутация обусловливает развитие гиперэозинофильного синдрома.

У детей редко наблюдаются вышеуказанные генные мутации. Заболевание, как правило, не имеет семейный характер, за исключением редких случаев аутосомно-доминантного типа наследования с пониженной экспрессивностью (табл. 1). Мастоцитоз у детей связан со спонтанными случаями цитокин-обусловленной гиперплазии тучных клеток, мутациями гена c-KIT, отличных от кодона 816, или с другими до сих пор неизвестными мутациями.

Согласно Консенсусу по стандартам и стандартизации мастоцитоза 2005 г. [1], в биоптате следует определить такие маркеры, как:

1) CD2 — T-клеточный поверхностный антиген (в норме содержится на Т-лимфоцитах, естественных киллерах, тучных клетках). Отсутствие этого антигена на тучных клетках говорит о том, что инфильтрация тучными клетками не связана с мастоцитозом;

2) CD34 — маркер адгезивной молекулы, экспрессированный на тучных клетках, эозинофилах, стволовых клетках;

3) CD25 — альфа-цепь интерлейкина-2, экспрессируется на активированных В- и Т-лимфоцитах, на некоторых опухолевых клетках, включая тучные клетки. CD25 является маркером СМ;

4) CD45 — общий лейкоцитарный антиген, присутствующий на поверхности всех представителей кроветворных рядов, кроме зрелых эритроцитов. В норме находится на поверхности тучных клеток;

5) CD117 — трансмембранный рецептор c-KIT, находится на поверхности всех тучных клеток;

6) антитела к триптазе.

Классификация мастоцитоза

Современная классификация мастоцитоза была предложена C. Akin и D. Metcalfe, которая считается классификацией ВОЗ (2001 г.) (табл. 2) [3].

Клиника и диагностика мастоцитоза

Некоторые авторы предлагают включить еще одно заболевание в классификацию мастоцитоза — «мастоцитоз костного мозга». При этом изолированном варианте мастоцитоза наблюдается невысокое содержание тучных клеток в других тканях, низкий уровень триптазы в крови и хороший прогноз. Предположить это заболевание можно в случаях необъяснимых признаков анафилаксии, остеопороза неясной этиологии, необъяснимых неврологических и конституциональных симптомов, необъяснимых язвах кишечника или хронической диарее [1].

Дифференциальный диагноз мастоцитоза очень широк и зависит от проявлений заболевания (табл. 3) [7].

Более подробно остановимся на кожной форме мастоцитоза.

Кожный мастоцитоз

Обычно диагноз кожного мастоцитоза не вызывает затруднений у опытного дерматолога. Однако автор статьи неоднократно встречался с ошибочной диагностикой этого заболевания как у детей, так и у взрослых. Кожный мастоцитоз у детей проявляется в трех формах: солитарная мастоцитома; пигментная крапивница и диффузный кожный мастоцитоз (последний наблюдается крайне редко). Возможно сочетание этих форм у одного и того же ребенка. У детей, как правило, диагноз ставят на основании клинической картины, без гистологического исследования. Это оправдано тем, что у детей кожный мастоцитоз обычно проходит самопроизвольно в течение нескольких лет. Однако, поскольку речь идет о пролиферативном заболевании гематологической природы, всегда лучше провести гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптата. Особенно важно провести такой анализ в тех случаях, когда высыпания появились в возрасте после 15 лет (проявление СМ). P. Valent et al. [1] указывают на следующие критерии диагноза кожного мастоцитоза: типичные клинические проявления (главный критерий) и один или два из следующих малых критериев: 1) мономорфный инфильтрат из тучных клеток, который состоит либо из агрегатов триптаза-позитивных тучных клеток (более 15 клеток в кластере), либо — рассеянных тучных клеток (более 20 в поле зрении при большом (×40) увеличении); 2) обнаружение с-KIT-мутации в кодоне 816 в тканях биоптата из очага поражения.

P. Vaent et al. [1] предложили определять степень тяжести кожных проявлений мастоцитоза. Кроме оценки площади поражения кожи, авторы предлагают распределить тяжесть высыпаний на пять степеней, в зависимости от наличия сопутствующих симптомов, которыми могут сопровождаться проявления на коже — зуд, флашинг и образование пузырей (табл. 4).

Рис. 1. Пигментная крапивница у ребенка (заметна поверхность, напоминающая апельсиновую кожуру)

Рис. 2. Пигментная крапивница у того же ребенка (в области правой лопатки — эрозия после вскрывшегося пузыря)

Детский тип генерализованных высыпаний (пигментная крапивница)

Эта форма кожного мастоцитоза наблюдается в 60–90% случаев мастоцитоза у детей. В этом случае высыпания появляются в течение первых недель жизни ребенка и представляют собой розовые, зудящие, уртикарные, слегка пигментированные пятна, папулы или узлы. Высыпания имеют овальную или округлую форму, размерами от 5 до 15 мм, иногда сливаются между собой. Цвет варьирует от желто-коричневого до желто-красного (рис. 1, 2). Изредка высыпания могут быть бледно-желтого цвета (их еще называют «ксантелазмоподобные»). Образование везикул и пузырей — раннее и достаточно частое проявление заболевания. Они могут быть первым проявлением пигментной крапивницы, однако никогда не продолжаются более трех лет. В более старшем возрасте везикуляция бывает очень редко.

Обычно в начале заболевания высыпания выглядят как крапивница, с той разницей, что уртикарии более стойкие. Со временем высыпания постепенно становятся бурого цвета. При раздражении кожи в области высыпаний появляются уртикарии на эритематозном фоне или пузырьки (положительный симптом Дарье); у трети пациентов отмечается уртикарный дермографизм. Гиперпигментации остаются в течение несколько лет, пока не начинают бледнеть. Все проявления заболевания обычно проходят к половому созреванию. Редко высыпания остаются и во взрослом возрасте. Несмотря на то, что возможно системное поражение, злокачественное системное заболевание бывает крайне редко при этой форме мастоцитоза [3].

Солитарная мастоцитома

От 10% до 40% детей, больных мастоцитозом, имеют эту форму заболевания. Солитарные (одиночные) высыпания могут присутствовать при рождении или развиваться в течение первых недель жизни ребенка. Как правило, это коричневатые или розово-красные отечные папулы, которые дают образование волдыря при раздражении кожи (положительный симптом Дарье). Нередко встречаются несколько мастоцитом на коже ребенка (рис. 3). Мастоцитомы могут выглядеть также как папулы, возвышающиеся бляшки округлой или овальной формы или как опухоль. Размеры обычно менее 1 см, однако иногда могут достигать 2–3 см в диаметре. Поверхность обычно гладкая, но может иметь вид апельсиновой корки. Локализация мастоцитомы может быть любая, но чаще встречается дорсальная поверхность предплечья, поблизости от лучезапястного сустава. Отек, уртикарии, везикуляции и даже пузыри могут быть обнаружены вместе с мастоцитомой. Единичная мастоцитома может давать системные симптомы. В течение трех месяцев со дня появления первой мастоцитомы подобные высыпания могут распространяться. Мастоцитомы могут сочетаться с пигментной крапивницей у одного и того же ребенка (рис. 4). Большинство мастоцитом регрессируют спонтанно в течение десяти лет. Отдельные образования можно иссекать. Рекомендуется также защищать высыпания от механических воздействий с помощью гидроколлоидных повязок. Прогрессирование в злокачественное заболевание не встречается.

Рис. 3. Множественные мастоцитомы	Рис. 4. Пигментная крапивница у того же ребенка (с мастоцитомами)

Диффузный кожный мастоцитоз

Заболевание редкое, проявляется в виде сплошной инфильтрированной поверхности кожи особенного оранжевого цвета, получившей название «home orange» (фр. «оранжевый человек»). При пальпации определяется тестоватая консистенция, иногда — лихенификация. Это обусловлено диффузной инфильтрацией дермы тучными клетками. В грудном возрасте возможны распространенные пузырные высыпания, которые ошибочно диагностируются как врожденный буллезный эпидермолиз или другие первичные пузырные дерматозы. Это явление носит название «буллезного мастоцитоза».

Клинические формы кожного мастоцитоза взрослых

Обычно кожные проявления мастоцитоза у взрослых являются частью вялотекущего (индолентного) СМ [1]. Исключение, пожалуй, составляет макулярная эруптивная персистирующая телеангиэктазия, особенно если она проявилась в детском возрасте, которая чаще всего является дерматозом без системных проявлений. Тем не менее, и в этом случае следует обследовать пациента на предмет СМ. Помимо рутинного обследования, гистологического и иммуногистохимического исследования кожи из очага поражения, следует провести исследование костного мозга, определение уровня триптазы в сыворотке крови, УЗИ органов брюшной полости и рентгеновское исследование органов грудной клетки. При подозрении на вовлечение лимфоузлов желательно использовать позитронно-эмиссионную компьютерную томографию.

Генерализованный кожный мастоцитоз, взрослый тип

Наиболее частая кожная форма мастоцитоза у взрослых. Высыпания генерализованные, симметричные, мономорфные, представлены пятнами, папулами или узлами темно-красного, фиолетового или коричневого цвета (рис. 5, 6). Изредка они могут напоминать обычные приобретенные меланоцитарные невусы. Субъективная симптоматика отсутствует. Возможен положительный симптом Дарье.

Рис. 5. Генерализованный кожный макулярный мастоцитоз взрослых	Рис. 6. Генерализованный кожный макулярный мастоцитоз взрослых

Эритродермическая форма мастоцитоза

Эритродермия, имеющая вид «гусиной кожи». В отличие от диффузного кожного мастоцитоза у детей, цвет кожи не имеет характерную оранжевую окраску и менее выражена инфильтрация. Характерны волдыри в самых различных участках тела.

Рис. 7. Телеангиэктазия макулярная эруптивная персистирующая. Множественные мелкие гиперпигментированные пятна на фоне эритемы без субъективных ощущений

Телеангиэктазия макулярная эруптивная персистирующая

Высыпания в виде генерализованных или распространенных эритематозных пятен, которые имеют размер менее 0,5 см в диаметре, с легким красно-коричневым оттенком. Несмотря на название, телеангиэктазии при этой форме мастоцитоза почти нет или нет вообще (рис. 7). Высыпания не сопровождаются субъективными ощущениями; симптом Дарье отрицательный. В отличие от других кожных проявлений мастоцитоза у взрослых, это заболевание редко имеет отношение к СМ. Тем не менее, как и при других формах кожного мастоцитоза у взрослых, необходим скрининг с целью исключить системное поражение, включая биопсию костного мозга.

Системный мастоцитоз

Для лабораторной диагностики СМ необходимо иметь, по крайней мере, один главный и один малый критерий или 3 малых критерия из нижеследующих.

Главным критерием является густая инфильтрация тучными клетками (по 15 и более клеток) в костном мозге или другой ткани, помимо кожи.

1) атипичные тучные клетки;

2) нетипичный фенотип тучных клеток (CD25+ или CD2+);

3) уровень триптазы в крови выше чем 20 нг/мл;

4) наличие мутации в кодоне 816 c-KIT в клетках периферической крови, костного мозга или пораженных тканях [1].

Несмотря на то, что обычно у детей мастоцитоз ограничивается поражением кожи, следовало бы у каждого ребенка хотя бы однократно исследовать уровень триптазы в крови в связи с возможностью развития у них СМ. При этом следует убедиться, что в течение 4–6 недель у ребенка не было аллергической реакции немедленного типа. Если уровень триптазы в сыворотке крови будет от 20 до 100 нг/мл, без других признаков СМ, следует предположить индолентный СМ и наблюдать ребенка до пубертатного возраста с этим диагнозом. В этом случае биопсия костного мозга ребенку не требуется. Если же уровень триптазы окажется выше 100 нг/мл, необходимо провести исследование костного мозга. В тех случаях, когда нет возможности исследовать уровень триптазы в крови, решающим критерием могут быть данные УЗИ печени и селезенки: наличие увеличения печени и/или селезенки должно служить основанием для проведения исследования костного мозга. Разумеется, исследование уровня триптазы — более объективный показатель, который следует предпочесть для диагностики.

Вялотекущий (индолентный) системный мастоцитоз

Наиболее типичная форма СМ у взрослых — индолентный системный мастоцитоз. Эти пациенты не имеют проявления гематологических заболеваний, ассоциированных с СМ, а также дисфункцию органов (асцит, мальабсорбцию, цитопению, патологические переломы) или лейкемию тучных клеток. Характерны вышеописанные кожные высыпания, и иногда могут наблюдаться системные симптомы, особенно в случае воздействия триггеров, активирующих тучные клетки. Это заболевание диагностируют на основании клинических, гистологических и иммуногистохимических данных пораженной кожи, а также мониторинга уровня триптазы в сыворотке крови. На поражения органов указывают инфильтрация костного мозга, где не менее 30% составляют тучные клетки, уровень триптазы в крови более 200 нг/мл и гепатоспленомегалия [3].

Системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическим заболеванием (не тучных клеток)

Как правило, пациенты с СМ, ассоциированным с гематологической патологией, — пожилые люди, имеющие различную системную симптоматику (

30% случаев заболеваний СМ). Гематологическая патология может включать: истинную полицитемию, гиперэозинофильный синдром, хроническую миело- или моноцитарную лейкемию, лимфоцитарную лейкемию, первичный миелофиброз, лимфогранулематоз.

Наиболее частая сопутствующая патология — хроническая мономиелоидная лейкемия. Реже — лимфоидная неоплазия (обычно — В-клеточная, например, плазмоклеточная миелома). Обычно такие пациенты не имеют высыпаний на коже. Прогноз зависит от сопутствующего заболевания, однако наличие СМ ухудшает прогноз.

В случае СМ с эозинофилией, при которой определяется постоянное повышение количества эозинофилов в периферической крови (более 1500 в одном мкл крови), окончательный диагноз можно ставить только на основании анализа ДНК. Другие признаки имеют вспомогательное значение. Так, например, наличие гена FIP1L1/PDGFRA (два гена, претерпевшие слияние между собой) и/или делеция гена CHIC2 позволяет поставить диагноз «СМ с хронической эозинофильной лейкемией». У пациентов с клиническими признаками хронической эозинофильной лейкемии, у которых не были подтверждены вышеуказанные клональные нарушения, диагноз изменяют на «СМ с гиперэозинофильным синдромом». Оценивая клиническую картину заболевания, следует иметь в виду, что СМ с эозинофилией лишь на самом позднем этапе может дать фиброз легких и миокарда, в отличие от гиперэозинофильного синдрома [1]. Это подтверждает, насколько сложна диагностика СМ, особенно в условиях ограниченных возможностей лабораторной диагностики на периферии.

Агрессивный системный мастоцитоз

Агрессивный СМ взрослых имеет более молниеносное течение, с дисфункцией органов-мишеней вследствие инфильтрации тучными клетками (недостаточность костного мозга, дисфункция печени, гиперспленизм, патологические переломы, вовлечение желудочно-кишечного тракта с синдромом мальабсорбции и потерей веса). Эти пациенты имеют плохой прогноз.

Лейкемия тучных клеток

Лейкемия тучных клеток обнаруживается, когда атипичных тучных клеток (клетки с многодолевыми или множественными ядрами) 10% и более в периферической крови и 20% и более в костном мозге. Прогноз плохой. Продолжительность жизни таких пациентов обычно меньше одного года.

Саркома тучных клеток

Саркома тучных клеток является крайне редкой формой мастоцитоза. На сегодняшний день в мире описаны лишь единичные случаи этого заболевания. Это разрушительная саркома, состоящая из весьма нетипичных тучных клеток. В этих случаях при постановке диагноза не было найдено системное поражение. Тем не менее, была описана вторичная генерализация с вовлечением внутренних органов и кроветворной ткани. В терминальной стадии саркома тучных клеток может быть неотличима от агрессивного СМ или лейкемии тучных клеток. Прогноз у больных саркомой тучных клеток плохой.

Саркому тучных клеток не следует путать с внекожными мастоцитомами, редкими доброкачественными опухолями тучных клеток без разрушительного роста.

Профилактика системных осложнений мастоцитоза

Поскольку системные осложнения, связанные с высвобождением биологически активных веществ из тучных клеток, возможны не только у пациентов с СМ, но и при любой кожной форме, за исключением телеангиэктазии макулярной эруптивной персистирующей (если она не сочетается с СМ), такие пациенты должны придерживаться следующих правил [8]:

Лечение мастоцитоза

Кожный мастоцитоз у детей, если он не сопровождается системными симптомами, обычно не требует лечения, поскольку имеет тенденцию к самоизлечению. Здесь важны меры профилактики активации тучных клеток. В случае системных симптомов антигистаминные препараты являются основой терапии. Поскольку кожные симптомы (покраснение, зуд, крапивница) опосредованы в основном через H₁-рецепторы, их можно контролировать с помощью антигистаминных препаратов. H₁-антагонисты могут также облегчить спазмы желудочно-кишечного тракта. Антагонисты H₂-рецепторов подавляют чрезмерную секрецию кислоты в желудке, которая является важным фактором в развитии гастрита и язвенной болезни. Хотя нет конкретных данных, какие именно антигистаминные препараты обеспечивают значительные преимущества, сочетание блокаторов Н₁— и Н₂-рецепторов повышает эффективность подавления эффекта гистамина. H₂-антигистаминные препараты часто неэффективны в борьбе с диареей. В этом случае антихолинергические препараты или кромоны могут дать облегчение (табл. 4 и 5). Кромоны, назначенные внутрь, кроме того, снимают кожные симптомы, нарушения со стороны центральной нервной системы, уменьшают боль в животе.

Как и кожный мастоцитоз, вялотекущий СМ лечат с помощью антигистаминных препаратов.

Системные кортикостероиды могут помочь при тяжелых высыпаниях на коже, нарушениях всасывания в кишечнике или асците. Наружные кортикостероиды, особенно в виде окклюзионных повязок в течение ограниченного периода времени, или внутриочаговые инъекции кортикостероидов могут временно уменьшить количество тучных клеток и облегчить симптомы. Такие методы используют при мастоцитомах в некоторых случаях. Фотохимиотерапия (ультрафиолетовое облучение спектра А в комбинации с фотосенсибилизатором, ПУВА-терапия) приводит к снижению зуда и исчезновению высыпаний, однако после прекращения терапии симптомы возобновляются. Ингибиторы лейкотриеновых рецепторов используют для купирования зуда, однако данных об эффективности такой терапии мало. Интерферон альфа может контролировать симптомы агрессивного СМ, особенно в сочетании с системными кортикостероидами. Интерферон альфа используют также для лечения остеопороза, обусловленного СМ [7]. Относительно недавно появился ингибитор рецепторов тирзинкиназы (Иматиниба мезилат), который можно использовать при агрессивном СМ, однако в России это лекарство разрешено использовать только для лечения хронического миелолейкоза. Если имеются гематологические заболевания, пациенты должны получать соответствующее лечение.

Лечение лейкемии тучных клеток соответствует лечению острой миелоидной лейкемии, однако эффективных методов лечения пока не найдено.

Литература

Ю. Г. Халиулин, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России, Кемерово

Источник