токсическое поражение печени код мкб
Жировая дегенерация печени (K76.0)
Версия: Справочник заболеваний MedElement
Общая информация
Краткое описание
Примечание 1
Примечание 2
Жировая дегенерация печени является одной из форм неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).
5. Оценка активности НАЖБП (NAS). Совокупность баллов, вычисляемая при комплексной оценке признаков стеатоза, воспаления и балонной дистрофии. Является полезным инструментом для полуколичественного измерения гистологических изменений ткани печени у пациентов с НАЖБП в клинических испытаниях.
К настоящему времени в перечне заболеваний МКБ-10 отсутствует единый код, отражающий полноту диагноза НАЖБП, поэтому целесообразно использовать один из нижеприведенных кодов:
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Вторичная жировая болезнь печени может быть результатом следующих факторов.
1. Алиментарные факторы:
— резкое снижение массы тела;
— хроническая белково-энергетическая недостаточность.
2. Парентеральное питание (в т.ч введение глюкозы).
4. Метаболические заболевания:
— дислипидемии;
— сахарный диабет II типа;
— триглицеридемия и др.
Эпидемиология
Признак распространенности: Распространено
Соотношение полов(м/ж): 0.8
Факторы и группы риска
В группу высокого риска входят:
4. Женщины среднего возраста.
Клиническая картина
Клинические критерии диагностики
Cимптомы, течение
У большинства больных неалкогольной жировой болезнью печени жалобы отсутствуют.
Диагностика
Общие положения. На практике подозрение на неалкогольный стеатогепатит возникает при наличии у пациента ожирения, гипертриглицеридемии и повышения уровня трансаминаз. Диагноз уточняется лабораторно и с помощью биопсии. Методы визуализации для подтверждения на ранних стадиях пригодны мало.
Анамнез: исключение злоупотребления алкоголем, лекарственных поражений, семейного анамнеза заболеваний печени.
При диагностике неалкогольной жировой болезни печени применяются следующие методы визуализации:
2. Компьютерная томография. Основные КТ-признаки:
— снижение рентгенологической плотности печени на 3-5 HU (норма 50-75 HU);
— рентгенологическая плотность печени меньше рентгенологической плотности селезенки;
— более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани.
5. Гистологическое исследование пунктата печени (золотой стандарт диагностики):
— крупнокапельная жировая дистрофия;
— балонная дистрофия или дегенерация гепатоцитов (при наличии/отсутствии воспаления, гиалиновых телец Маллори, фиброза или цирроза).
Степень стеатоза оценивается по бальной системе.
Оценка стеатоза печени у больных НАЖБП (система D.E.Kleiner CRN, 2005)
| Баллы | Степень выраженности стеатоза | Содержание жировой ткани в гепатоците |
| 0 | Отсутствие стеатоза | |
| 1 | Минимальная | ≤ 5-33% |
| 2 | Умеренная | 33-66% |
| 3 | Выраженная | > 66% |
Лабораторная диагностика
3. В 12-17% случаев встречается гипербилирубинемия в пределах 150-200% от нормы.
5. У 10-25% больных выявляют незначительную гипергаммаглобулинемию.
Дифференциальный диагноз
Практически вся дифференциальная диагностика построена на лабораторных тестах, специфичных для перечисленных выше заболеваний, и исследованиях биопсии.
Осложнения
Лечение
Медикаментозная терапия
1. Лечение инсулинорезистентности проводится по общим правилам для сахарного диабета и включает:
— метформин;
— розиглитазон;
— пиоглитазон.
2. Гиполипидемическая терапия.
Следует придерживаться рекомендаций по лечению конкретных дислипидемий. Наиболее часто применяемые препараты:
— аторвастатин (10 мг/сут. курсом до 2 лет);
— гемфиброзил;
— пробукол (эффект сомнителен).
4. Коррекция кишечной микрофлоры при вторичной форме (метронидазол 750 мг/сут., 7-10 дней).
В условиях прогрессирования печеночной недостаточности может возникнуть необходимость проведения трансплантации печени.
Прогноз
При отсутствии адекватного лечения у пациентов с установленным диагнозом «неалкогольный стеатогепатит» в 20-37% случаев наблюдается прогрессирование воспаления и фиброза. Цирроз печени развивается у 10-20% больных.
Смертность, ассоциированная с циррозом в исходе неалкогольного стеатогепатита, составляет от 5% до 25%.
Хронический гепатит неуточненный (K73.9)
Версия: Справочник заболеваний MedElement
Общая информация
Краткое описание
Примечание
Из данной подрубрики исключены все хронические гепатиты с выявленной этиологией, а именно:
— В15-В19 Вирусные гепатиты
— B25.1+ Цитомегаловирусный гепатит (K77.0*)
— B58.1+ Токсоплазмозный гепатит (K77.0*)
— B94.2 Отдаленные последствия вирусного гепатита
— K70.1 Алкогольный гепатит
— K71-. Токсическое поражение печени
— K75.2 Неспецифический реактивный гепатит
— K75.3 Гранулематозный гепатит, не классифицированный в других рубриках
— O98.4 Вирусный гепатит, осложняющий беременность, деторождение или послеродовой период
— P35.3 Врожденный вирусный гепатит
— Z22.5 Носительство возбудителя вирусного гепатита
— K75.9 Воспалительная болезнь печени неуточненная
— K76.9 Болезнь печени неуточненная
— K77.0* Поражения печени при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках
— K77.8* Поражение печени при других болезнях, классифицированных в других рубриках
— R94.5 Отклонения от нормы, выявленные при исследовании функции печени
— T86.4 Отмирание и отторжение трансплантата печени
— K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках
— R93.2 Отклонения от нормы, выявленные при получении диагностического изображения в ходе исследования печени и желчных протоков
Период протекания
Минимальный период протекания (дней): 180
Максимальный период протекания (дней): не указан
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
I. Классификация по МКБ-10
— K73.0 Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
— K73.1 Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках;
— K73.2 Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках;
— K73.8 Другие хронические гепатиты, не классифицированные в других рубриках;
— K73.9 Хронический гепатит неуточненный.
II. Принципы классификации, выдержки (Лос-Анджелес, 1994)
1. По степени активности (морфологические критерии):
— минимальная;
— низкая;
— умеренная;
— высокая.
2. По стадии заболевания (морфологические критерии):
— фиброз отсутствует;
— слабый;
— умеренный;
— тяжелый;
— цирроз.
Активность и стадию воспалительного процесса (кроме цирроза) определяют только на основании гистологического исследования. При предварительном диагнозе, в случае отсутствия гистологии, возможно предварительное (оценочное) определение по уровню АЛТ.
Степень активности криптогенного гепатита в этих случаях может быть также описана как минимальная, слабо- и умеренно выраженная, выраженная.
III. Для определения степени активности также используются гистологический индекс активности Кнодела.
Ранее по морфологии выделяли два вида хронического гепатита:
Примечание. Определение стадии активности и морфологических особенностей позволяет более точно кодировать криптогенный гепатит в соответствующих подрубриках рубрики K73 «Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках».
Этиология и патогенез
Поскольку хронический гепатит является неуточненным, этиология заболевания не указана или не определяется.
Эпидемиология
Возраст: преимущественно у взрослых
Признак распространенности: Редко
Факторы и группы риска
Клиническая картина
Клинические критерии диагностики
Cимптомы, течение
Диагностика
Диагноз хронического криптогенного гепатита является диагнозом исключения.
Пункционная или более безопасная трансюгулярная биопсия с гистологическим исследованием позволяет верифицировать диагноз хронического гепатита, определить его активность и стадию.
Лабораторная диагностика
К лабораторным синдромам при хроническом гепатите относятся синдромы цитолиза, печеночноклеточной недостаточности, иммуновоспалительный синдром и синдром холестаза.
Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется нарушением синтетической и обезвреживающей функции печени.
Нарушение синтетической функции печени отражается снижением содержания альбуминов, протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови, холестерина, фосфолипидов, липопротеидов.
В связи с диспротеинемией нарушается устойчивость коллоидной системы крови, на оценке которой основаны осадочные или флоккуляционные пробы. В СНГ получили распространение тимоловая и сулемовая пробы.
Резкое снижение протромбина и проконвертина (на 40% и более) свидетельствует о выраженной печеночно-клеточной недостаточности, угрозе печеночной прекомы и комы.
Оценку обезвреживающей функции печени проводят с помощью нагрузочных проб: бромсульфалеиновой, антипириновой и других проб, а также определения аммиака и фенолов в сыворотке крови. О нарушении детоксикационной функции печени свидетельствуют задержка бромсульфалеина в плазме, снижение клиренса антипирина, повышение концентрации аммиака и фенолов.
Иммуновоспалительный синдром характеризуется прежде всего изменениями лабораторных данных:
— гипергаммаглобулинемия;
— изменение осадочных проб;
— повышение содержания иммуноглобулинов;
— появление антител к ДНК, гладкомышечным клеткам, митохондриям;
— нарушения клеточного иммунитета.
Анализы мочи и кала: при холестазе в моче может определяться билирубин при отсутствии уробилина в моче и стеркобилина в кале.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз хронического гепатита неуточненного проводится со следующими заболеваниями:
I. Поражения печени, этиология которых определена:
1. Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.2).
Патоморфологические характеристики ХАГ, приводящие к нарушению дольковой архитектоники печени:
— разрушение ограничительной пластинки гепатоцитов;
— лимфоидно-клеточной пролиферация;
— портальный и перипортальный фиброз;
— ступенчатые некрозы.
Морфологическое исследование биоптатов печени необходимо для подтверждения клинического диагноза ХАГ и проведения дифференциальной диагностики с другими поражениями, в первую очередь, с хроническим персистирующим гепатитом и циррозом.
Диагностические ошибки при морфологическом исследовании могут быть возникать при биопсии малоповрежденного участка печени или при ее проведении в период ремиссии.
ХАГ протекает с периодами обострении и ремиссий. Основными причинами обострении могут быть: суперинфекция гепатотропными вирусами; другие инфекционные заболевания; алкоголизм; прием высоких доз лекарств; химические отравления, оказывающие неблагоприятное воздействие на печень, и т.д. Считается, что приблизительно у 40% больных ХАГ с умеренной активностью процесса могут быть зарегистрированы спонтанные ремиссии, связанные с естественным течением заболевания. В настоящее время общепринятым считается положение, что практически у всех больных ХАГ прогрессирует в цирроз. Вместе с тем, описаны случаи благоприятного течения ХАГ со стабилизацией процесса и его переходом в хронический персистирующий гепатит.
2. Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.1).
3. Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.0).
Патоморфологические характеристики ХПГ: мононуклеарные, в основном лимфоцитарные, инфильтраты портальных трактов с умеренными дистрофическими изменениями и слабо выраженным некрозом гепатоцитов (или его отсутствием). Слабо выраженные морфологические изменения могут сохраняться в течение нескольких лет.
Биохимическое исследование крови больных ХПГ (изменения свидетельствует о нарушении функции печени, но менее выражены чем при ХАГ):
— АЛТ и АСТ повышены в 2-3 раза;
— билирубин несколько повышен (около 1/4 больных ХПГ);
— возможно незначительное повышение уровня ГГТП и ЛДГ;
— другие биохимические показатели остаются в пределах нормы.
Современная классификация хронических гепатитов обозначает ХПГ как хронический гепатит с минимальной активностью процесса или слабовыраженный.
Острая и подострая печеночная недостаточность (K72.0)
Версия: Справочник заболеваний MedElement
Общая информация
Краткое описание
Примечания
В данную подрубрику включены:
— печеночная кома неуточненная;
— печеночная энцефалопатия неуточненная;
— гепатиты (острый, молниеносный, злокачественный), не классифицированные в других рубриках, с печеночной недостаточностью;
— некроз (клеток) печени с печеночной недостаточностью;
— желтая атрофия (дистрофия) печени с печеночной недостаточностью.
Из данной подрубрики исключены:
— «Алкогольная печеночная недостаточность» K70.4
Период протекания
Минимальный инкубационный период (дней): 7
Максимальный инкубационный период (дней): 84
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
1. Сверхострая, если она развивается в течение 7 дней.
2. Острая, если она развивается в сроки от 8 до 28 дней.
3. Подострая, если она развивается в период с 29 дней до 12 недель.
Этиология и патогенез
II. В 40% случаев фульминантной печеночной недостаточности этиологический фактор выявить не удается (кодируется в данной подрубрике).
III. Патофизиология.
Обычно возникает обширный гепатоцеллюлярный некроз, который чаще начинается из центральной зоны.
Причинами формирования печеночной энцефалопатии являются гипераммониемия, аминокислотный дисбаланс, метаболические нарушения. Повышение уровня аммиака и других токсичных веществ в крови приводит к их проникновению через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, что сопровождается нейротоксическим действием и влиянием на процессы нейрорегуляции. Результатом является увеличение внутричерепного давления. Отек мозга обычно развивается при III-IV стадиях печеночной энцефалопатии и служит основной причиной смерти. Его развитие связано с сосудистым и цитотоксическим механизмами.
Желтуха возникает вследствие некроза гепатоцитов и/или холестаза.
Эпидемиология
Возраст: исключая новорожденных
Признак распространенности: Крайне редко
Соотношение полов(м/ж): 0.4
Факторы и группы риска
Клиническая картина
Клинические критерии диагностики
Cимптомы, течение
Анамнез:
1. Симптомы печеночной энцефалопатии (изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения).
Стадии печеночной энцефалопатии
Стадия
Состояние сознания
Интеллектуальный
статус, поведение
Неврологический статус
Изменения
психометрических тестов
Сонливость, нарушение
ритма сна
Снижение внимания,
концентрации, забывчивость
Мелкоразмашистый тремор,
изменение почерка
Летаргия или апатия
Дезориентация, неадекватное
поведение
Дезориентация, агрессия,
глубокая амнезия
Отсутствие сознания и
реакции на боль
Арефлексия,
потеря тонуса
Диагноз печеночной энцефалопатии устанавливается на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных признаков нарушения функции печени. Необходимо оценить сознание, поведение, интеллект, неврологический статус (тремор, изменение почерка, психометрические тесты).
2. Желтуха. Выявляется часто, но не всегда.
3. Болезненность в правом верхнем квадранте живота (непостоянный признак).
Диагностика
6. ЭКГ: стандартно применяется ко всем пациентам с тахи- или брадикардией и нарушениями гемодинамики.
Лабораторная диагностика
Общие положения
1. Лабораторная диагностика направлена на выявление маркеров повреждения печени и дифференциальную диагностику с другими заболеваниями печени. Лабораторные тесты могут быть изменены у 1-4% здорового населения, у 6% населения изменения печеночных тестов не связаны с поражением печени. 11-13% пациентов с вирусным гепатитом С и стеатозом печени могут иметь нормальные показатели рутинных лабораторных печеночных тестов.
2. Факт лабораторной диагностики повреждения печени традиционно устанавливается на основании исследования уровней следующих показателей:
— билирубин;
— трансаминазы (АСТ, АЛТ);
— щелочная фосфатаза (ЩФ);
— гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП);
— лактадегидрогеназа (ЛДГ).
Функциональные возможности печени оцениваются на основании определения значений:
— альбумина;
— МНО (протромбина).
Более точно в количественном отношении функциональные возможности печени могут быть определены следующими методиками:
— клиренс кофеина и антипирина, синтез альбумина;
— радиоизотопные методы (см. выше).
3. Специфические биохимические тесты на определение токсического (лекарственного) вещества и/или его метаболитов в крови и/или моче. Применяются для ограниченного круга агентов.
Лабораторная диагностика типа поражения печени
Традиционно нарушения печеночных проб были сгруппированы по следующим моделям (см. раздел «Этиология и патогенез»):
— гепатоцеллюлярное повреждение (преобладают повышение АЛТ и АСТ);
— холестатическая форма (преобладает повышение ЩФ на высоте приступа);
— инфильтративный или смешанный тип.
Билирубин может быть повышен при любой форме заболевания печени, и это не помогает в определении типа поражения. Выявление повышения ГГТП настолько распространено и так часто бесполезно, что многие учреждения решили удалить этот тест на своей тестовой панели диагностики повреждений печени.
| Показатель | Гепатоцеллюлярный | Холестатический | Смешанный |
| АЛТ | ≥ 200% | норма | ≥ 200% |
| ЩФ | Норма | ≥ 200% | ≥ 200% |
| Соотношение АЛТ/ЩФ | ≥ 5 | ≤2 | 2-5 |
| Вероятные повреждающие лекарственные агенты | — Парацетамол — Аллопуринол — Амиодарон — НПВС — Препараты для лечения СПИД | — Анаболические стероиды — Клопидогрел — Хлорпромазин — Эритромицин — Гормональные контрацептивы | — Амитриптилин — Эланоприл — Кармазепин — Сульфонамид — Фенитоин |
Дифференциальный диагноз
Осложнения
Нарушение функции почек (у 50%) происходит вследствие гепаторенального синдрома, острого тубулярного некроза или функциональной почечной недостаточности.
Желудочно-кишечные кровотечения развиваются у 30-50% больных.
Лечение
Печеночная энцефалопатия
Избегают назначения седативных препаратов. При необходимости (судорожная активность) применяют препараты из группы бензодиазепинов короткого действия в низких дозах или фенитоин.
Гипоаммониемическая терапия: лактулоза, орнитин-аспартат (при уровне креатинина меньше 3 мг/дл), антибиотики (рифаксимин 1200 мг/сут.).
Отек мозга
Головной конец кровати должен быть поднят на 30 градусов. В начальных стадиях возможна гипервентиляция до достижения pCO2 = 30 мм рт. ст. Рекомендуется ранняя эндотрахеальная интубация (при печеночной энцефалопатии II-III стадии).
Профилактика инфекционных осложнений (антибиотики широкого спектра, возможно применение колониестимулирующих факторов).
Коррекция водного и электролитного баланса. Коррекция гипогликемии (контроль гликемии каждые 1-4 ч.).
Коррекция почечной недостаточности: гемодиафильтрация.
Фильтрация токсинов: высокообъемный плазмаферез, альбуминопосредованный метод гемодиафильтрации (система возвратной молекулярной адсорбции, MARS).
Прогноз
Прогностические критерии острой печеночной недостаточности
Токсическое поражение печени код мкб
Диагностика поражения печени, вызываемого нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), нередко вызывает затруднения, поскольку на легкое гепатотоксическое действие обычно не обращают внимания, а выраженные нарушения функции печени, как правило, связывают с другими факторами.
В качестве примера приводим историю болезни больной Г. 21 года, у которой 17.06.01 на фоне полного здоровья появилась боль в межфаланговом суставе 1-го пальца правой кисти, прошедшая самостоятельно. После двухнедельного активного отдыха (загорала) в Алуште одновременно с возобновлением боли в этом же суставе заболели лучезапястные и коленные суставы. С 5.08.01 присоединилась лихорадка с подъемами температуры дo 38–39 ‡С, сопровождавшаяся ознобами, выраженной потливостью. Была обследована в поликлинике по месту жительства; анализ крови: гемоглобин – 124 г/л, лейкоциты – 15,6 і 109/л, СОЭ 55 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) положительный; функциональные пробы печени и почек не изменены. Диагностирован ревматоидный артрит и назначены НПВП (кетопрофен, затем диклофенак). Заметного улучшения не было, поэтому больная была госпитализирована в ревматологическое отделение одной из городских больниц, где продолжила лечение диклофенаком по 150 мг/сут. Спустя три недели появились гастралгии, иктеричность склер, желтушность кожных покровов, сонливость. Уровень общего билирубина в 6 раз превысил верхнюю границу нормы, аспарагиновой трансаминазы (АсАТ) – в 3,5 раза. С подозрением на острый гепатит была переведена в инфекционную больницу, где диклофенак отменили, однако маркеры гепатита В, С, А не были обнаружены, посев крови на стерильность роста не дал. Сохранялись подъемы температуры до 38–39 ‡С с ознобами и потливостью. В анализе крови: гемоглобин – 93 г/л, лейкоциты – 16,7 і 109/л, тромбоциты – 356 і 109/л, СОЭ – 51 мм/ч. Показатели общего и прямого билирубина в 4 раза, а АсАТ и аланиновой трансаминазы (АлАТ) в 20 раз превышали верхнюю границу нормы. С 11.10.01 на коже туловища, рук и ног появились единичные папулезно-везикулярные высыпания. Для дальнейшего обследования переведена в терапевтическую клинику, где при поступлении предъявляла жалобы на боли в суставах рук и ног с резким ограничением подвижности в них, ознобы, выраженную слабость. Рост – 163 см, вес – 43 кг.
При осмотре отмечена иктеричность склер, желтушность кожных покровов, везикулезно-папулезная сыпь на коже рук, ног, туловища. Периферических отеков нет. Припухлость проксимальных межфаланговых суставов пальцев кистей, лучезапястных, коленных суставов, резкое ограничение подвижности в крупных суставах. Тоны сердца звучные, ритм правильный. Частота сердечных сокращений – 120 в минуту, артериальное давление – 120/80 мм рт. ст. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Пальпируется безболезненая печень, край которой выступает на 3 см из-под реберной дуги. Селезенка и почки не пальпируются. Подъемы температуры до 38–39 ‡С с ознобами. Со второго дня пребывания в клинике больной был назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут, что привело к уменьшению суставного синдрома и снижению температуры. С целью уточнения диагноза проведены дополнительные обследования: маркеры гепатита В и С не выявлены, РНК вируса гепатита А, Д, С не обнаружены. При многократных посевах крови на стерильность роста флоры не обнаружено. Ультразвуковое исследование брюшной полости – правая доля печени больше нормы (152 мм), левая доля увеличена в длину и выступает из-под реберной дуги на 50 мм. Селезенка не увеличена. В анализе крови: гемоглобин – 108 г/л, эритроциты – 3,35 і 1012/л, СОЭ – 20 мм/ч. Анализ мочи: уд. вес – 1025, белок – 0,08 г/л, лейкоциты – 1–3, эритроциты – 0–1. Общий белок – 8,8 г/л, альбумины – 3,4 г/л, общий билирубин – 2,7 мг/дл, прямой билирубин – 2,1 мг/дл, АлАТ – 320 МЕ/л, АсАТ – 84,4 МЕ/л, g-ГТП – 193,6 МЕ/л, СРБ – 2,45 мг/л, антинуклеарный фактор и LE-клетки не обнаружены.
Для уточнения характера патологии проведена биопсия печени: в гистологических препаратах фрагменты ткани печени; 4 портальных тракта небольшого размера; в III зоне ацинуса определены очаги средне- и крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, выраженный холестаз, некроз гепатоцитов с лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией и примесью значительного количества эозинофильных лейкоцитов с единичными плазматическими клетками; в одном из фрагментов в III зоне ацинуса наряду с холестазом определены мелкие очажки пролиферации купферовских клеток и фибробластов. В других зонах ацинуса отдельные гепатоциты некротизированы с очаговой лимфо-макрофагальной реакцией. В портальных трактах скудная инфильтрация с примесью эозинофилов. Заключение: токсическое поражение печени с холестазом, протекающее по типу острого гепатита, вероятно лекарственной этиологии.
Биопсия печени осложнилась паренхиматозным кровотечением с падением уровня гемоглобина до 75 г/л, эритроцитов – до 2,71 і 1012/л, для остановки которого потребовался перевод в хирургическое отделение с проведением лапоратомии. Во время операции отмечена повышенная диффузная кровоточивость тканей, генез которой остался неясным (обсуждалась возможность присоединения ДВС-синдрома [диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови], тромбоцитопатии потребления). Обнаружены тромбоцитопения, снижение функции тромбоцитов и высокие титры антител к тромбоцитам.
На фоне лечения преднизолоном в дозе 30 мг/сут проведена массивная инфузионная терапия (2 литра одногруппной эритромассы, 4 литра одногруппной плазмы, 5 доз тромбоконцентрата, 5 доз криопреципитата).
В связи с развившимся двусторонним гидротораксом проведены плевральные пункции с эвакуацией жидкости.
При ультразвуковом контрольном исследовании брюшной полости обнаружена гематома в подпеченочном пространстве размером 4,5 і 3 см неоднородной структуры.
Выписана с диагнозом: ревматоидный артрит типа Стилла–Шофара с системными проявлениями (поражение суставов, лихорадочная реакция, поражение серозных оболочек [плеврит], поражение системы крови [анемия, аутоиммунная тромбоцитопения и тромбоцитопатия]). Острый токсико-аллергический гепатит (лекарственный – непереносимость диклофенака) тяжелого течения. Состояние после паренхиматозного кровотечения, осложнившего биопсию печени, с развитием ДВС, массивной кровезаместительной терапии.
В дальнейшем пациентка переведена на метилпреднизолон, состояние улучшилось; в 2002 г. к терапии добавлен Плаквенил (гидроксихлорохин) по 200 мг/сут, постепенно доза метилпреднизолона уменьшена до 6 мг/сут, а с апреля 2003 г. – до 2 мг/сут. В августе усилились боли в суставах и появилась припухлость локтевых, голеностопных и правого коленного суставов. Анализ крови от 13.08.03: гемоглобин – 116 г/л, лейкоциты – 10,3 і 109/л, СОЭ – 4 мм/ч, общий белок – 90 г/л, альбумин – 35,2 г/л, билирубин общий – 15,0 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,3 мкмоль/л, АлАТ – 10,8 МЕ/л, АсАТ – 22,0 МЕ/л. С 20.08.03 доза метилпреднизолона увеличена до 6 мг/сут и добавлен нимесулид по 200 мг/сут (в два приема). В анализе крови от 28.08.03: АлАТ – 75 МЕ/мл (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза), АсАТ – 27 МЕ/мл, общий билирубин – 6 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,6 мкмоль/л.
В анализе крови от 29.09.03: АлАТ – 117 МЕ/мл (почти в 4 раза выше верхней границы нормы). Нимесулид отменен; продолжено лечение метилпреднизолоном по 6 мг/сут и Плаквенилом по 200 мг/сут.
В анализе крови от 15.12.03: АлАТ – 35 МЕ/л, АсАТ – 15 МЕ/мл, общий билирубин – 12 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,7 мкмоль/л, общий белок – 85 г/л, альбумин – 38,3 г/л. Продолжена терапия Плаквенилом 200 мг/сут и метилпреднизолоном 6 мг/сут.
Таком образом, у больной вначале развился диклофенаковый острый гепатит, диагностика которого вызвала определенные затруднения, назначение в последующем нимесулида также сопровождалось нарушением функции печени.
Диклофенак – натриевая соль 2-[2,6-дихлорфенил-амино]-фенилуксусной кислоты, широко применяется для лечения ревматических заболеваний в течение 30 лет. В информационном листке, вкладываемом в каждую упаковку диклофенака, одобренном Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 16.09.1999 (протокол № 86) и, как правило, внимательно изучаемом больным, принимающим этот препарат, указано: побочные действия со стороны печени – транзиторное повышение активности трансаминаз в крови, редко – гепатит, в отдельных случаях – фульминантный гепатит. В Регистре лекарственных средств в разделе побочных действий диклофенака можно прочесть: “нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, лекарственный гепатит” [19].Однако в недавнем прошлом считалось, что этот НПВП не вызывает серьезных неблагоприятных реакций и при необходимости может применяться практически постоянно. Среди очень редко встречающихся неблагоприятных реакций отмечены: нерезкие головная боль, тошнота, боли в животе, крапивница, появление эритроцитов в моче [1].
Несколько позже появились сообщения, что терапия диклофенаком, хотя и крайне редко, может осложниться гиперчувствительной реакцией печени с развитием клинических, биохимических и гистологических изменений, в т. ч. фульминантного гепатита [2, 3]. В эксперименте показано, что в дозе 15 мг/кг/сут препарат вызывает типичные признаки первичного или вторичного микрохолестаза у кроликов [4]. Эти данные, с точки зрения клинициста, указывали на необходимость острожного применения диклофенака, особенно при наличии патологии печени. В дальнейшем пришлось признать, что диклофенак обладает гепатотоксическим действием, однако предполагалось, что тяжелые нарушения функции печени, вызываемые им, нечасты: приблизительно 1 на 50–100 тыс. назначений.
В США, где диклофенак начали применять для лечения больных ревматическими заболеваниями в 1988 г., спустя два года описано 7 случаев вызванного им гепатита, в т. ч. с летальным исходом [5]. Симптомы появлялись через несколько недель от начала терапии и исчезали в среднем спустя 4–6 недель после отмены препарата. Поэтому всем больным в период лечения диклофенаком рекомендуется тщательный контроль функциональных проб печени с немедленной отменой препарата при появлении патологических изменений. В дальнейшем FDA США проведен ретроспективный анализ зарегистрированных с ноября 1988 по июнь 1990 г. 180 случаев гепатотоксичности, связанной с диклофенаком. В 79 % случаев признаки гепатотоксичности отмечены у женщин, 71 % пациентов был старше 60 лет, 120 (67 %) больных имели соответствующую симптоматику и нарушения лабораторных показателей, у 90 – была желтуха. Гепатоцеллюлярные повреждения отмечены в 68 % случаев. Патологические изменения проявлялись через месяц от начала терапии у 24 % пациентов, через 3 месяца – у 63 %, через 5 месяцев – у 85 %. У 3 % больных латентный период был более 12 месяцев [6].
Позже были подробно описаны клинические признаки [7–9], данные гистологии и ультраструктура гепатита, вызванного диклофенаком. Симптомы могут появиться в промежутке от недели до 11 месяцев после начала лечения и включают желтуху, кожный зуд, лихорадку, гастралгии, тошноту, рвоту и кожную сыпь; уровни билирубина и щелочной фосфатазы умеренно повышаются; уровни трансаминаз часто заметно повышены. В большинстве случаев это происходит в результате токсического воздействия метаболитов препарата, редко – связано с реакциями гиперчувствительности. При обычной микроскопии биоптатов печени отмечены признаки неспецифического гепатита, при электронной микроскопии – повреждения, типичные для лекарств или токсинов. Последнее важно, поскольку позволяет отличить гепатит лекарственного генеза от других его форм [10].
Австралийские исследователи сообщили о повреждениях печени, связанных с применением диклофенака у 26 больных, длительность лечения препаратом при этом варьировалась от 6 до 417 дней (в среднем – 76 дней). Наиболее частыми симптомами были желтуха, гепатомегалия, анорексия, тошнота. Из биохимических параметров наиболее показательными оказались сывороточные АлАТ и АсАТ, активность которых превышала верхнюю границу нормы в 30–40 раз. Отмена препарата приводила к выздоровлению [11].
Канадские гастроэнтерологи также считают, что гепатотоксичность диклофенака встречается чаще, нежели прежде считалось, поскольку только один врач в течение года диагностировал три подобных случая [12]. При возобновлении терапии диклофенаком у двух больных появились аналогичные предшествовавшим изменения со стороны функциональных проб печени. Индийскими авторами описан случай диклофенакового гепатита у 53-летней больной, подтвержденный биопсией печени и быстрым выздоровлением после отмены препарата [13].
Гепатотоксичность при применении диклофенака колеблется от бессимптомной, проявляющейся лишь повышением активности сывороточных трансаминаз, до характеризующейся значительными повреждениями печени с соответствующей симптоматикой. В английской, французской и испанской литературе опубликована информация о 31 случае вызванных диклофенаком гепатитов с 5 смертельными исходами и сделано заключение об обязательном исключении этиологической роли диклофенака при проведении дифференциальной диагностики острых холестатических гепатитов [14]. При этом подчеркивается необходимость хорошей информированности медицинских работников и больных относительно этого редкого, но потенциально опасного неблагоприятного эффекта диклофенака [15, 16].
К настоящему времени в России опубликованы лишь единичные сообщения о лекарственных повреждениях печени у больных ревматическими заболеваниями [17].
Недавно проведенные исследования показывают, что из-за отсутствия дозовой взаимосвязи и невозможности воспроизведения диклофенакового гепатита на существующих экспериментальных моделях для определения повышенного его риска должны приниматься в расчет факторы индивидуальной специфической чувствительности больных к диклофенаку [18]. Речь, в частности, идет о метаболических факторах, влияющих на гидроксилирование и конъюгирование диклофенака с глюкуроновой кислотой (биоактивация цитохромов и CYP3A4 и CYP2С9). Очевидно, что в реализации гепатотоксического действия диклофенака участвуют как окислительный стресс (предположительно вызываемый радикалами катионов препарата), так и повреждение митохондрий (фотофоретическая активность и открытие переходных пор) – отдельно или в комбинации. В некоторых случаях в процесс вовлекаются иммунные механизмы. Идентификации специфических факторов риска позволяют выделить группу пациентов повышенного риска и улучшить прогнозирование диклофенаковой гепатотоксичности.
Вторым НПВП, оказавшим гепатотоксическое действие в нашем наблюдении, был нимесулид.
Этот препарат, разработанный в 1985 г., стал одним из первых НПВП, оказывающих преимущественное действие на циклооксигеназу типа 2 (ЦОГ-2). Первые контролируемые исследования показали, что частота неблагоприятных реакций на фоне лечения нимесулидом не отличается от таковой при приеме плацебо [20]. Среди 22 939 больных артрозом, получавших нимесулид по 100–400 мг/сут в течение 5–21 дня, из-за неблагоприятных реакций лечение было прекращено только в 0,2 % случаев, причем ни у одного их пациентов не наблюдалось повышения уровня печеночных ферментов [21]. В информационном листке, вкладываемом в каждую упаковку нимесулида, одобренном Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 24.09.1998, указано, что препарат обычно не вызывает побочных эффектов. В редких случаях могут наблюдаться тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, зуд, крапивница, бронхоспазм. Даже в 10-м выпуске Регистра лекарственных средств России нет никаких указаний на возможное гепатотоксическое действие препарата. О том, что нимесулид повышает активность “печеночных” трансаминаз, можно узнать только из Руководства по рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний [22] и инструкции по медицинскому применению препарата Апонил (нимесулид), одобренной ФГК МЗ РФ.
Однако в зарубежной печати сообщения о гепатотоксичности нимесулида стали появляться еще в конце прошлого столетия, причем у некоторых больных поражение печени было тяжелым, с развитием печеночной недостаточности [23, 24]. К 1998 г. опубликованы сведения о 25 случаях гепатотоксичности нимесулида [25]. Изучив фармакокинетику нимесулида и сопоставив ее с безопасностью препарата, британские исследователи отметили, что патология печени при его назначении наблюдается практически с такой же частотой, как и при лечении другими НПВП [38].
Испанские исследователи, описав очередной случай гепатита, вызванного приемом нимесулида, с учетом тяжести патологии рекомендуют отменять препарат при появлении лабораторных признаков нарушения функции печени и в дальнейшем тщательно ее контролировать [26]. В другой публикации из Испании сообщается о 66-летней больной гонартрозом, у которой через шесть недель лечения нимесулидом в дозе 200 мг/сут развился лекарственный гепатит, а при эндоскопии обнаружены 4 острые язвы: 3 – в желудке и 1 – в пилорическом канале [27].
Израильские специалисты, описав случай острого гепатита, вызванного нимесулидом у 54-летней женщины, страдавшей болями в спине, также подчеркнули важность контроля функциональных проб печени после начала лечения этим препаратом [28]. Из Швейцарии поступило сообщение о 57-летней женщине, у мершей от печеночной недостаточности, вызванной нимесулидом, который она принимала по поводу люмбаго.
Анализируя имеющиеся публикации о тяжелых повреждениях печени, вызванных нимесулидом, авторы отмечают следующие их особенности: длительность терапии – от 7 до 180 дней (в среднем 60 дней), основным проявлением является желтуха (в 90 % случаев), чаще наблюдаются у женщин (84 %), средний возраст которых – 62 года [29]. В Турции 18-летний подросток был госпитализирован с лекарственной желтухой, возникшей после трех дней лечения нимесулидом. Спустя две недели после отмены препарата все лабораторные показатели нормализовались. Авторы рекомендуют с первых дней применения нимесулида регулярно контролировать печеночные трансаминазы [30]. За несколько лет до этого эпизода компания Helsin Healthcare, разработавшая нимесулид, уже располагала информацией о 195 случаях развития гепатотоксических реакций, связанных с этим препаратом, причем 123 случая квалифицировались как “серьезные” [31].
Нимесулид относится к производным сульфонамида, активные метаболиты которого могут вызвать повреждения митохондрий у чувствительных людей, а генетические и негенетические факторы способствуют их клиническому проявлению [32]. В настоящее время контролирующие органы Финляндии, Испании, Израиля, Португалии, Турции приняли решение о приостановке продаж нимесулида в аптечной сети своих стран до выяснения реального состояния проблемы его гепатотоксичности. Странам – членам ЕС по этой же причине было предложено приостановить использование нимесулида в клинической практике [33]. Напомним, что в опубликованных менее 10 лет назад данных о 4945 больных, лечившихся нимесулидом, особое внимание обращалось на отсутствие неблагоприятных реакций со стороны печени и почек [34].
Следует отметить, что гепатотоксичность НПВП достаточно сложно изучать, поскольку отсутствуют характерные клинические симптомы, а оцениваемые биохимические показатели функционального состояния печени не специфичны и могут отражать цитолиз, холестаз или смешанные нарушения. Поэтому вызываемые НПВП изменения лабораторных показателей схожи с наблюдающимися при обычных заболеваниях печени. Кроме того, для большинства больных, получающих НПВП, остается неясным значение контроля рутинных печеночных функциональных тестов, поскольку нет данных о том, что в отсутствие соответствующих клинических симптомов их изменения могут быть связаны с серьезной гепатотоксичностью НПВП [35].
В настоящее время в МКБ 10-го пересмотра [36] лекарственные поражения печени – идиосинкратическая (непредсказуемая) болезнь печени и токсическая (предсказуемая) болезнь печени – включены в раздел К71 “Токсическое поражение печени”, который имеет следующие рубрики:
При необходимости классифицировать НПВП, вызвавший поражение печени, дополнительно используется код внешних причин, класс ХХ-Y45 – анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства [37]. Пользуясь этими кодами, можно установить частоту гепатотоксичности применяемых нами лекарственных препаратов, что имеет существенное значение для разработки профилактических мероприятий.
Следует помнить, что риск возникновения вызываемого НПВП поражения печени возрастает у больных:
Таким образом, вышеописанный случай показал, что своевременное распознавание вызываемого НПВП поражения печени имеет очень важное клиническое значение, поскольку повышение уровней АлАТ и АсАТ, наблюдаемое при применении НПВП, в частности нимесулида и диклофенака, особенно сопровождающееся повышением уровня билирубина, может прогрессировать вплоть до развития некроза гепатоцитов.