Адреноблокаторы (адренолитики) – это лекарственные препараты, которые блокируют адренорецепторы разных типов в органах и тканях, препятствуя реализации эффектов естественных биологически активных веществ – медиатора норадреналина и гормона надпочечников адреналина.
Норадреналин – это передатчик импульсов в периферической нервной системе, регулирующий работу многих внутренних органов и систем (в частности, сердца, сосудов, бронхов, матки, поджелудочной железы, мочевыводящей системы и т.д.). Адреналин близок по структуре и функциям норадреналину, является гормоном внутреннего (мозгового) слоя коры надпочечников.
Свои эффекты норадреналин и адреналин реализуют путем взаимодействия с особыми структурными компонентами клеток – рецепторами, а именно адренорецепторами. В зависимости от их месторасположения и функций адренорецепторы классифицируют на альфа (α)- и бета (β)-адренорецепторы.
α-Адренорецепторы располагаются преимущественно в сосудах, радужной оболочке глаза, мочевыводящих путях. Эффекты стимуляции α-адренорецепторов включают в себя сужение кровеносных сосудов (и как следствие – повышение артериального давления), расширение зрачка и задержку мочеиспускания.
β-Адренорецепторы локализованы преимущественно в сердце (β1-адренорецепторы), а также в бронхах и матке (β2-адренорецепторы). При их стимуляции наблюдается увеличение силы и частоты сокращений сердца, расширение бронхов и расслабление матки.
Существует отдельный класс препаратов, которые способны стимулировать адренорецепторы (адреномиметики, адреностимуляторы), так и группа препаратов, которые могут блокировать адренорецепторы (адреноблокаторы, адренолитики).
В зависимости от степени избирательности адреноблокаторы делят на α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы, а также α- и β-адреноблокаторы. Рассмотрим подробно препараты, блокирующие α-адренорецепторы.
Показания к применению
Препараты α-адреноблокаторов применяют при хроническом стойком повышении артериального давления – гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертензии).
Также α-адреноблокаторы показаны для диагностики и передоперационного лечения опухоли мозгового слоя надпочечников, продуцирующей адреналин, – феохромоцитоме.
Применяют α-адреноблокаторы также при спазмах периферических сосудов (болезни и синдроме Рейно).
Помимо этого, избирательные α1-адреноблокаторы (тамсулозин, альфузозин, доксазозин) используют в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы – аденоме простаты.
Ницерголин применяют при нарушениях мозгового кровообращения вследствие сужения сосудов головного мозга атеросклеротическими бляшками, тромбом, а также при спазмах мозговых сосудов – транзиторных ишемических атаках.
Дигидроэрготамин используют в комплексном лечении приступов мигрени.
Фармакологическое действие
α-Адреноблокаторы блокируют α-адренорецепторы в сосудах, что приводит к их расширению и, как следствие, снижению артериального давления, а также нормализации периферического кровообращения; кроме того, за счет блокады α-адренорецепторов мочевыводящих путей α-адреноблокаторы облегчают мочеиспускание у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Ницерголин расширяет сосуды головного мозга, улучшает мозговой кровоток, усиливая приток крови к ишемизированным (страдающим от нехватки кислорода) участкам мозга.
Дигидроэрготамин тонизирует сосуды головного мозга, устраняет острые приступы мигрени.
Классификация α-адреноблокаторов
Препараты группы α-адреноблокаторов классифицируют на:
Основы лечения препаратами α-адреноблокаторов
α-Адреноблокаторы относят к категории средств рецептурного отпуска – препараты отпускаются из аптек только по рецепту врача. Лечение α-адреноблокаторами также проходит под контролем врача.
Препараты α-адреноблокаторов (за исключением ницерголина, тамсулозина и альфузозина) выраженно расширяют сосуды и понижают артериальное давление, что может привести к развитию ортостатической гипотензии – резкому падению давления, головокружению и потере сознания при изменении положения тела (например, при подъёме с постели или вставании из положения сидя). Особенно этот эффект выражен при первом приеме препарата. Во избежание развития ортостатической гипотензии после приема α-адреноблокаторов следует 20-30 минут полежать, резко не вставая.
Особенности лечения препаратами α-адреноблокаторов
Препараты α-адреноблокаторов за счет расширения сосудов могут вызывать заложенность носа, а также – ввиду расслабляющего действия на мочеиспускательный канал – недержание мочи у пациентов без аденомы простаты.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
(Из книги А.П. Азизов Простатит вымысел и реальность г. Махачкала,2004)
Являются относительно новыми препаратами, недостаточно известными отечественным урологам, андрологам. Широкое применение, которых ограничено целым рядом побочных эффектов.
Применение a-адреноблокаторов при лечении расстройств мочеиспускания, связанных с доброкачественной гиперплазией (аденомой) простаты, сегодня стало делом привычным в консервативной терапии этих больных. Расстройства мочеиспускания делятся на обструктивные (обусловленные сужением просветамочеиспускательного канала вследствие сдавливания аденоматозным узлом, самой увеличенной простатой) и ирратативные (обусловленные раздражением рецепторов). Альфа-адреноблокаторы, блокируя альфа-аденорецепторы, снимают в первую очередь ирритативную симптоматику.
В пользу применения a-адреноблокаторов при хроническом простатите свидетельствует ряд известных факторов: высокое содержание a-адренорецепторов в области шейки мочевого пузыря, предстательной железы и уретры; сходство клинической картины аденомы простаты и простатита у некоторых пациентов; наличие различных расстройств мочеиспускания у значительного числа пациентов с хроническим простатитом. Некоторые формы хронического простатита связаны с первоначальным нарушением функции симпатической нервной системы и гиперреактивностью a-адренорецепторов. При этом достаточно часто повышается внутриуретральное давление, особенно в задней уретре, что может быть причиной возникновения уретропростатических рефлюксов (попадания мочи из уретры в предстательную железу), что, в свою очередь, по мнению некоторых исследователей, является одной из главных причин хронического простатита. Вследствие этого развивается воспалительный процесс, происходит выработка большого количества биологически активных веществ (медиаторов воспаления), которые, в свою очередь, вызывают боли, неприятные ощущения и различную симптоматику расстройств мочеиспускания. Так формируется порочный круг: повышение давления в задней уретре, заброс мочи в простату, воспаление, отёк, боль, нарушение мочеиспускания, а вследствие этого ещё большее повышение внутриуретрального давления. Применение a-адреноблокаторов разрывает этот круг.
Идеальным кандидатом для назначения α – адреноблокаторов является больной, у которого симптомы заболевания возникают или усиливаются вследствие увеличенного сопротивления мочеиспускательного канала, вызванного повышенным тонусом гладкомышечных элементов. Значительное число больных с существенными симптомами нарушения мочеиспускания и без признаков инфекционно – воспалительного процесса в нижних мочевыводящих путях соответствует этим критериям (DeLaKossettr,1992).
M. McNanghton-Collinsи соавт. (1999) провели анкетирование среди урологов и выявили, что 77% урологов США назначают a-адреноблокаторы в половине и более случаев хронического простатита.
Наш опыт применения a-адреноблокаторов свидетельствует о возможности их применения в качестве составляющих комбинированного лечения совместно с антибактериальными, противовоспалительными средствами и физиотерапией.
При этом симптомы расстройства мочеиспускания купируются быстрее и результат терапии дизурических нарушений более устойчив, чем в отношении другой симптоматики.
При назначении a-адреноблокаторов для лечения различных расстройств мочеиспускания необходимо помнить, что достаточно быстро достигнутый результат от их применения может быть неустойчивым. Необходимо понимание этиологии и патогенеза происходящих процессов в каждом конкретном случае и назначение комбинированного лечения. Длительность приёма a-адреноблокаторов — 1-3 месяца и более:
Кальфа-адреноблокаторам (альфа-АБ) относят вещества, конкурентно ингибирующие альфа-адренорецепторы (альфа-АР) фентоламин, троподифен, гидрированные производные алкалоидов спорыньи и другие вещества.
К альфа-адреноблокаторам (альфа-АБ) относят вещества, конкурентно ингибирующие альфа-адренорецепторы (альфа-АР) фентоламин, троподифен, гидрированные производные алкалоидов спорыньи и другие вещества. Действие альфа-АБ не совпадает полностью с блокадой нервных импульсов, поступающих по постганглионарным симпатическим волокнам, так как эти вещества блокируют главным образом стимулирующие эффекты, связанные с возбуждением альфа-АР (сужение сосудов, сокращение мышцы радужной оболочки глаза и т. п.). Тормозящие же эффекты (например, расслабление гладкой мускулатуры бронхов и кишечника) сохраняются. Альфа-адренорецепторы равномерно распределены в организме человека. Имеется два основных подтипа альфа-АР. Это альфа1 и альфа2-АР. Подтип альфа2 расположен пресинаптически и вызывает снижение выработки норэпинефрина через отрицательный механизм обратной связи. Альфа1-подтип расположен постсинаптически и является мишенью консервативной терапии заболеваний мочевых путей, в большей степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Применение неселективных альфа-АБ (воздействующих на альфа1 и альфа2-АР) ограничено в связи с тем, что эти препараты блокируют как пре-, так и постсинаптические альфа-АР. Следует учитывать, что блок пресинаптических альфа-АР нарушает физиологическую авторегуляцию выделения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обратной связи происходит избыточное высвобождение норадреналина, способствующее восстановлению адренергической передачи. Последнее объясняет недостаточную стойкость блока постсинаптических рецепторов альфа1-АР при использовании неселективных альфа-АБ. Повышенная тахикардия является результатом повышенного высвобождения норадреналина. Благодаря функционирующим альфа2-АР сохраняется механизм отрицательной обратной связи, и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. При этом блок постсинаптических альфа1-АР становится более стабильным. Кроме того, не возникает выраженной тахикардии. С учетом данных особенностей были разработаны препараты, оказывающие избирательное блокирующее действие на постсинаптические (периферические) альфа1-АР, например, празозин.
Основываясь на молекулярных характеристиках различной связывающей способности и клонирования специфической последовательности ДНК, были идентифицированы три группы альфа1-АР: альфа1А, альфа1В и альфа1D [2]. Альфа1А-АР доминируют в гладкомышечных клетках ПЖ и шейки мочевого пузыря, а альфа1D-АР в основном расположены в стенке мочевого пузыря и его куполе (рис. 1). В связи с чем блокада альфа1А-подтипа вызывает снижение тонуса ПЖ и тем самым улучшает динамический компонент инфравезикальной обструкции. Детрузорная нестабильность проявляется через стимуляцию альфа1D-АР-рецепторов, а блокада их в эксперименте над животными показала снижение ирритативных симптомов. В свою очередь альфа1D-АР также обнаруживаются в спинном мозге, где они играют предположительную роль в симпатической модуляции парасимпатической активности. Альфа1В-АР расположены главным образом в миоцитах артерий и вен, в том числе и в микроциркуляторном русле предстательной железы. Их блокада вызывает такие симптомы, как головокружение и гипотензию, так как приводит к снижению периферического сопротивления через вено- и артериодилятацию. Как уже было подтверждено многочисленными исследованиями, альфа1А- и альфа1D-АР выявляются и в стенке дистальных отделов мочеточника, что также делает обоснованным применение альфа1-АБ в литокинетической терапии конкрементов мочеточника. На рис. 2 показано распределение альфа1-АР согласно их встречаемости в мочеполовой, сердечно-сосудистой и ЦНС.
Терапия альфа1-АБ в целом переносится хорошо, нежелательные эффекты относительно редки. По данным ведущих исследователей, чаще всего встречается ортостатическая гипотензия, головокружение, общая слабость и нарушения эякуляции. Внутри фармакологической группы альфа1-АБ различаются по степени выраженности и длительности альфа1А-, альфа1В- и альфа1D-рецептор-блокирующего действия (табл. 1). Применение альфа-АБ сопряжено с нормализацией уродинамики, снижением выраженности ирритативных симптомов, улучшением качества жизни, а также предотвращением прогрессии заболевания (в частности, острой задержки мочи и необходимости оперативного лечения). В табл. 2 и табл. 3 представлены обобщенные данные разных исследователей по эффективности наиболее часто применяемых альфа1-АБ, доксазозина и тамсулозина.
При лечении ДГПЖ альфа1-АБ являются препаратами первой линии терапии. Они используются как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами 5-альфа редуктазы (5АРИ). В одном из фундаментальных исследований последнего десятилетия — MTOPS было показано наибольшее преимущество от комбинированного применения финастерида и доксазозина в лечении симптомов нижних мочевых путей и увеличении максимальной скорости мочеиспускания, чем этих препаратов по отдельности. В нем было продемонстрировано, что применение комбинированной схемы лечения препаратами группы альфа1-АБ и 5АРИ не приводит к увеличению числа нежелательных явлений. По нашим собственным данным комбинированное применение доксазозина и финастерида в течение 6 месяцев терапии приводит к статистически значимому снижению как обструктивных, так и ирритативных симптомов нижних мочевых путей (СНМП), описываемых шкалой I-PSS. Значительно улучшается максимальная скорость мочеиспускания, качество жизни пациентов. Средний объем ПЖ к концу указанного срока снизился на 18%.
Альфа-АБ отводится немаловажная роль в лечении впервые возникшей острой задержки мочеиспускания. Наибольший эффект от терапии наблюдается при сочетании альфа-АБ и дренирования мочевого пузыря уретральным катетером в течение нескольких суток. Опыт применения доксазозина и тамсулозина у 273 пациентов в возрасте от 52 до 74 лет в предоперационной подготовке указывает на то, что включение альфа-АБ в схему предоперационной подготовки может предупредить развитие послеоперационной острой задержки мочи.
Не меньшее значение отводится использованию альфа-АБ в лечении хронического простатита (ХП) и хронического синдрома тазовой боли (ХСТБ). По данным различных авторов признаки ХП выявляются у каждого 10-го мужчины. Большинство из них на протяжении жизни имеют несколько случаев обострения ХП, а также проявления ХСТБ. Фармакологическая стратегия включает эмпирическую антибактериальную терапию, несмотря на то, что до 90% всех случаев имеют абактериальную природу. Даже учитывая, что большинство урологов имеют дело с абактериальным простатитом, тем не менее более 50% этих пациентов получает антибактериальную терапию. Снижение тонуса предстательной железы и гладкой мускулатуры мочевого пузыря может улучшить скорость мочеиспускания и облегчить СНМП, что указывает на точку приложения альфа-АБ в лечении ХП и простатодинии. Последние исследования показывают, что добавление альфа-АБ к антибактериальной терапии может уменьшить риск рецидива хронического бактериального простатита (ХБП). Однако оптимальная длительность терапии альфа-АБ до сих пор не определена. Феноксибензамина гидрохлорид, являясь неселективным альфа-АБ, показал улучшение симптомов ХП, несмотря на значительные побочные эффекты. Другие исследования показывают, что 6-месячный курс альфа-АБ значительно снижает болевой синдром, связанный с ХП, по сравнению с плацебо и традиционной терапией, но не улучшает скорость мочеиспускания и качество жизни согласно опроснику I-PSS. Схожее исследование, сравнивающее различные альфа-АБ между собой, показало, что доксазозин по сравнению с плацебо более эффективен и вызывает значительное улучшение в виде уменьшения выраженности болей у данной группы пациентов. Дальнейшие исследования показывают, что альфа-АБ снимают болевой синдром и улучшают качество жизни у пациентов с хроническим простатитом. Говоря об особенностях различных селективных альфа-АБ, нужно отметить, что, обладая сравнимой с доксазозином эффективностью и безопасностью, тамсулозин является более удобным препаратом для пациентов в связи с отсутствием необходимости титрования дозы. Использование альфа1-АБ может снижать специфические симптомы у пациентов с ХБП и СХТБ, в случае назначения антибактериальной терапии и без нее. Практически все исследователи сходятся во мнении, что комбинация альфа1-АБ с антибактериальными препаратами не только может усилить эффект от терапии путем снижения болей и других симптомов, ассоциированных с ХП, но также может снизить риск рецидива ХП.
Другой, не менее важной областью применения АБ может стать лечение гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП). На сегодняшний день в мире насчитывается до 100 миллионов человек, страдающих теми или иными проявлениями ГАМП. В. Г. Гомберг с соавт., наблюдая 30 пациенток, принимавших доксазозин в качестве монотерапии по поводу ГАМП, отмечают, что через 2 месяца приема препарата частота императивных позывов на мочеиспускание снизилась на 49%, а частота эпизодов ургентной инконтиненции — на 70%. Также авторами было отмечено увеличение емкости мочевого пузыря на 35%.
Как и активное применение альфа1-АБ в лечении ХП, начало XXI века ознаменовалось внедрением альфа1-АБ в схемы литокинетической терапии камней мочеточника, что поначалу встретило естественную критику. На сегодняшний день применение альфа1-АБ вполне оправдано у больных с мелкими конкрементами мочеточника, однако до сих пор некоторые специалисты ставят его под сомнение или просто говорят о том, что выигрыш от такой терапии не настолько высок, как его представляют. Losek R. L. и соавт., проанализировав поисковые системы PubMed и MEDLINE, обнаружили пять проспективных исследований, касавшихся использования тамсулозина в литокинетической терапии после однократного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии (ДУВЛ). В одном из них пациенты наблюдались в течение 12 недель после сеанса ДУВЛ. Как оказалось, отхождение фрагментов конкрементов наступило в 60% в контрольной группе по сравнению с 78,5% группы, принимавшей тамсулозин. Среди исследований, оценивавших полное отхождение конкрементов, доля их отхождения в контрольной группе составила 33,3–79,3% по сравнению с 66,6–96,6% в группе, принимавшей тамсулозин. В случае применения тамсулозина дозы анальгетиков также были ниже по сравнению с контрольной группой. К сожалению, в большинстве исследований не указывалось, в каком числе случаев в последующем выполнялись дополнительные сеансы ДУВЛ и уретероскопии. Авторы заключают, что назначение тамсулозина после сеанса ДУВЛ является безопасным и эффективным средством, улучшающим отхождение конкрементов почек от 10 до 24 мм. Другими исследователями, наблюдавшими 56 пациентов, перенесших ДУВЛ, было отмечено, что применение тамсулозина уменьшает количество назначаемых нестероидных анальгетиков в процессе лечения больных после ДУВЛ. Авторы полагают, что комплексное применение тамсулозина при электрофорезе с Новокаином у этой категории больных усиливает литокинетический эффект. В другом исследовании, оценивая эффективность тамсулозина в дозе 0,4 мг в литокинетической терапии мелких конкрементов мочеточника как с, так и без применения ДУВЛ, B. Kupeli показал, что в случае назначения альфа1-АБ у пациентов с мелкими конкрементами мочеточника (3–5 мм) отхождение конкрементов наступало чаще и составило 53,3% случаев по сравнению с контрольной группой — 20%. В случае выполнения сеанса ДУВЛ пациентам с конкрементами мочеточника более 5 мм (6–15 мм) в группе тамсулозина в 70,8% случаев наступало полное отхождение конкрементов по сравнению с контрольной группой — 33,3%. E. Yilmaz продемонстрировал сопоставимую эффективность применения теразозина, доксазозина и тамсулозина в литокинетической терапии дистальных конкрементов мочеточника. Несмотря на большое число данных, демонстрирующих преимущества литокинетической терапии в сочетании с альфа1-АБ, необходимы исследования, оценивающие различные дозы альфа-АБ и их способность уменьшения вероятности дополнительных сеансов ДУВЛ и таких инвазивных манипуляций, как уретероскопия.
Заключение
Подводя итог сказанному, можно заключить, что использование альфа-АБ оправдано при многих урологических состояниях, а блокада альфа1А-АР и альфа1D-АР предпочтительна при ДГПЖ и в схемах литокинетической терапии конкрементов мочеточника. Благодаря многочисленным международным исследованиям, а также появляющимся отечественным публикациям, показавшим безопасность и высокую эффективность альфа1-АБ, учитывая невысокую стоимость препаратов данной группы и их повсеместную доступность, в распоряжении уролога появился важный, высокоэффективный инструмент, позволяющий улучшить качество жизни пациентов с ДГПЖ и ХСТБ, снизить число рецидивов хронического простатита, а также уменьшить время нахождения в стационаре больных с мелкими конкрементами мочевых путей.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. Б. Богданов*, И. В. Лукьянов, кандидат медицинских наук, доцентЕ. И. Велиев, доктор медицинских наук, профессор *ГКБ им. С. П. Боткина, РМАПО, Москва.
Созданные для больных с сердечно-сосудистой патологией, альфа-блокаторы стали наиболее часто назначаемыми препаратами для урологических пациентов, в основном – мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и симптомами нижних мочевых путей (СНМП).
Об «эволюции и естественном отборе», достижении максимальной селективности и перспективах альфа-блокаторов корреспондент газеты «Урология сегодня» беседовала с российскими и зарубежными урологами.
Альфа-блокаторы: уроселективность по максимуму
Александр Викторович Говоров
К.м.н., доцент кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова alexgovorov@newmail.ru
Адренорецепторы – уже не «призрачные молекулы», а детально описанные клеточные мишени, блокируя которые, можно отсрочить резекцию простаты или вовсе обойтись без операции. И если еще полвека назад ученые сомневались в реальности рецепторов, то сейчас уже выделены и изучены даже «подтипы подтипов» адренорецепторов, а значит, есть возможность прицельно воздействовать на нужные органы-мишени.
Нобель за рецепторы
«Я был бы слишком самонадеянным, если бы признал, что альфаи бета-адренорецепторы действительно существуют […], кажется, это просто абстрактная концепция, позволяющая описать наблюдаемые эффекты через молекулы различной структуры» (Raymond Ahlquist, Perspect Biol Med 1973;17:119–122).
1940-х, изучая реакции различных органов и тканей на введение адреналина и его аналогов, ученые обнаружили, что для этих веществ в клетке должны присутствовать как минимум 2 вида рецепторов, один из которых расслабляет гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, второй – стимулирует сердцебиение. Эти призрачные клеточные структуры Раймон Альквист (Raymond Ahlquist) условно назвал альфаи бета-адренорецепторами.
В 1970-х годах Раймон Альквист был близок к отчаянию – десятилетия работы не приносили осязаемого результата.
За более чем полувековую историю исследований ученые почти интуитивным путем получили первый блокатор бетаадренорецепторов и выяснили, что характерные эффекты адреналина проявляются даже у парализованных животных – т. е. за адреналин отвечает отнюдь не нервная система. Все.
Правда, стоит отметить, что именно в это время у «призрачных рецепторов» начали появляться «молекулярные очертания». Роберт Лефковитц (Robert Lefkowitz) пометил молекулу адреналина радиоактивными атомами йода и таким способом «вычислил» адренорецептор в многообразии клеточных структур. Использовав радиоактивные метки с бета-блокаторами и другими веществами, команда Лефковитца однозначно доказала, что альфаи бета-адренорецепторы реально существуют, а промежуточным звеном между рецептором и исполнительными системами клетки являются G-белки.
За открытие рецепторов, сопряженных с G-белком, Роберт Лефковитц и Брайан Кобилка (Brian Kobilka) в 2012 г. получили Нобелевскую премию по химии. «Около половины всех медикаментов […] действуют через рецепторы, сопряженные с G-белком», – отметил Нобелевский комитет значимость работ по изучению огромного семейства рецепторов, в числе которых и альфа-адренорецепторы.
Альфа-блокада
Альфа-блокаторы – это вещества, препятствующие стимуляции альфа-адренорецепторов с помощью адреналиноподобных гормонов. В 1975 г. Марко Кэйн (Marco Caine) впервые использовал в клинической практике неселективный альфа-адреноблокатор – феноксибензамин. Спустя всего 2 года ученые проанализировали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования и подтвердили терапевтический эффект и побочные реакции первого в урологии альфа-блокатора.
Появление альфа-блокаторов кардинально изменило тактику ведения пациентов с ДГПЖ: клиницисты осознали, что консервативное лечение действительно может быть эффективным. Безусловно, были и скептики, уверенные, что медикаментозное лечение не может заменить трансуретральную резекцию простаты, тем не менее, многие посчитали альфа-блокаторы панацеей для лечения СНМП.
Со временем энтузиазм стих, в том числе и из-за появления нежелательных эффектов со стороны других органов, в основном – сердечно-сосудистой системы. Также выяснилось, что альфа-блокаторы облегчают СНМП, но при этом не останавливает прогрессию ДГПЖ. Оказалось, что они вовсе не влияют на размер предстательной железы, а связанное с лечением облегчение СНМП со степенью обструкции коррелирует не всегда. Иначе говоря, стало очевидным, что в патологические механизмы формирования СНМП при ДГПЖ вовлечен не только механический компонент.
«До 90-х годов большинство экспертов, в том числе и я, считали, что СНМП развиваются из-за увеличения предстательной железы, что приводит к сужению просвета простатической части мочеиспускательного канала и, соответственно, к нарушению пассажа мочи», – признается Герберт Лепор (Herbert Lepor), обнаруживший в предстательной железе альфа1и альфа2-адренорецепторы.
Сейчас известно, что ДГПЖ сопровождается прогрессирующей гипертрофией стенки мочевого пузыря и изменением уротелия; имеются данные об изменениях в регулировании мочеиспускательного рефлекса центральной нервной системой. В настоящий момент общепринято, что СНМП при ДГПЖ связаны как с увеличением массы предстательной железы, так и с изменением тонуса гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря – так называемым динамическим компонентом.
Альфа1-адренорецепторы – это основной компонент системы регулирования тонуса в области мочеиспускательного канала: альфаадреноблокаторы устраняют гипертонус стромы предстательной железы, занимающей большую часть объема гиперплазированной простаты, – таким способом они нивелируют динамический компонент возникновения СНМП.
Рецепторы в деталях
Если еще полвека назад ученые сомневались в реальности адренорецепторов,то сейчас уже выделены и изучены даже «подтипы подтипов» адренорецепторов – систематическое древо оказалось далеко не дихотомичным. Сейчас известно, что в предстательной железе имеются не только альфа1и альфа2-адренорецепторы, но и их подтипы. Клинически важную роль играют подтипы альфа1-адренорецепторов: альфа1А, альфа1B и альфа1D.
Альфа1А-адренорецепторы обеспечивают сократительную функцию простаты как у здоровых мужчин, так и у пациентов с ДГПЖ; снижение тонуса, вызванного альфа1А-адренорецепторами, приводит к расслаблению гладкомышечных тканей предстательной железы. Альфа1В-адренорецепторы присутствуют в простате в меньшем количестве, чем альфа1А-подтип; в основном они распределены в кровеносных сосудах и играют важную роль в поддержании артериального давления. Неселективные альфа-адреноблокаторы влияют на все подтипы альфа-адренорецепторов и, следовательно, на тонус кровеносных сосудов, нервную систему и гладкомышечные клетки всего организма, что и вызывает нежелательные эффекты.
Наиболее надежный способ избежать побочных эффектов – действовать точечно. То есть не «стрелять из пушки по воробьям», а использовать уроселективные альфа-блокаторы, обладающие максимальным сродством к рецепторам, вовлеченным в патогенез ДГПЖ.
Отбор на селективность
Празозин – первый альфа1-блокатор короткого действия; обладает схожей с феноксибензамином эффективностью и лучшей переносимостью. Однако проблематичными были побочные эффекты, связанные с гипотензивными свойствами препарата, обусловленными его системным влиянием на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Большие мультицентровые исследования по празозину никогда не проводились из-за скептического отношения урологов в начале 1970-х годов к возможностям консервативной терапии ДГПЖ.
Альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин (первый альфа-блокатор с выраженной селективностью) одобрены FDA, присутствуют на российском рынке и рекомендованы Европейской ассоциацией урологов (ЕАU) для консервативной терапии СНМП у мужчин.
Силодозин – новый уроселективный альфа-адреноблокатор, максимально избирательный по отношению к альфа1A-адренорецепторам по сравнению с альфа1B-адренорецепторами (более чем в 100 раз) и альфа1D-адренорецепторами (более чем в 50 раз). Благодаря такой выраженной уроселективности частота побочных эффектов должна быть минимальной, а эффективность действия на симптомы ДГПЖ – схожей с широко применяемыми альфа-блокаторами.
Так ли это? Похоже, что да. Об этом свидетельствуют результаты лабораторных и клинических исследований. Так, например, в эксперименте с собаками при пероральном приеме силодозина в дозировке, в 200 раз превышающей таковую у людей, S. Tatemishi et al. (2006) не отметили влияния на сердечную реполяризацию. А в исследовании с добровольцами, принимавшими силодозин в дозе, троекратно превышающей стандартную терапевтическую, не было отмечено достоверного изменения частоты сердечных сокращений, пульса или длины комплекса QRS при электрокардиографии (J. Morganroth et al., 2010). О высокой уроселективности свидетельствуют и результаты T. Okura (2002): у крыс после внутривенного введения силодозин значительно дольше сохраняется в тканях семявыносящих протоков и предстательной железы, чем в аорте, селезенке, сердце, легких, почках или плазме крови. S. Murata et al. в 2000 г. показали, что аффинность силодозина, тамсулозина и празозина к клеткам простаты человека ниже, чем к клеткам аорты человека, в 214, 8,4 и 0,3 раза соответственно.
Уже накоплен значительный опыт, свидетельствующий об уроселективности силодозина, т. е. о высокой его избирательности именно к доминирующим в простате рецепторам – к подтипу альфа1А. И хотя K. Shibata et al. еще 2 десятилетия назад (1995 г.) показал, что сродство силодозина к альфа1B-адренорецепторам более чем в 500 раз ниже, чем к альфа1А-адренорецепторам, клиническаяэффективность суперселективного альфаблокатора все еще изучается.
Интересно отметить, что аффинность тамсулозина к альфа1B-адренорецепторам ниже таковой к альфа1А-адренорецепторам всего в 15 раз. То есть тамсулозин менее избирателен к тканям простаты, чем силодозин, но при этом эффективность лечения обоими альфа-блокаторами выглядит схожей. В этом контексте интересен вопрос дополнительных преимуществ силодозина. Благодаря высокой уроселективности, силодозин должен оказывать менее выраженное побочное действие на сердечно-сосудистую систему, что особенно важно для пациентов старшей возрастной группы, в которой наиболее распространены ДГПЖ и СНМП. Касаясь вопроса профиля кардиобезопасности, можно привести интересное экспериментальное исследование S. Kobayashi et al. (2009), оценивших показатели внутриуретрального и артериального давления при терапии силодозином и тамсулозином у собак с гиперплазией простаты. Под анестезией измерялось внутриуретральное и артериальное давление. Силодозин дозозависимо снижал давление в уретре, практически не оказывая гипотензивного эффекта у собак различного возраста. Тамсулозин аналогично влиял на внутриуретральное давление, но при этом снижал артериальное давление, причем гораздо более выраженно у «старых» животных, чем у «молодых». Есть и клинические данные. Например, S. MacDiarmid et al. в 2010 г. показали, что одновременный прием силодозина с силденафилом или тадалафилом в максимальной терапевтической дозе не приводит к клинически значимым изменениям артериального давления, частоты сердечных сокращений или иным проявлениям гипотензии.
Важно и то, что частота возникновения ортостатической гипотензии при приеме силодозина одновременно с антигипертензивными препаратами аналогична таковой при приеме плацебо. Так, в рандомизированном исследовании III фазы пациенты одновременно принимали силодозин и различные антигипертензивные препараты: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (24 %), бета-адреноблокаторы (13 %), антагонисты кальция (8,7 %) и диуретики (7,5 %). Частота возникновения ортостатической гипотензии у пациентов, которые принимали только силодозин (n = 1081), составила 1,2 %; у тех пациентов, которые принимали вышеуказанные антигипертензивные препараты одновременно с силодозином (n = 500), – 1,4 %; в группе плацебо – 1 % (F. Montorsi, 2010).
Резюмируя данные о клинико-фармакологическом профиле силодозина, важно еще раз отметить отсутствие необходимости корректировать дозировку при лечении мужчин пожилого возраста, а также возможность применять силодозин одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и гипотензивными препаратами.
Побочный эффект селективности
Ранее было установлено, что нарушения эякуляции чаще наблюдаются при приеме тамсулозина по сравнению с другими альфа-блокаторами, что связывали с высокой альфа1A-селективностью препарата. Сейчас мы можем говорить, что с повышением селективности неизбежно увеличивается частота возникновения нарушений эякуляции.
Хотя механизм эякуляторных нарушений остается неясным, фактором риска считается молодой возраст. Этот побочный эффект, как показывают исследования, очень редко бывает причиной отказа от лечения.
Не вершина эволюции
В последнее время проводились исследования, направленные на поиск суперселективных альфа-блокаторов. Достойный результат в этом направлении достигнут, и тема в некоторой степени себя исчерпала.
В последние десятилетия значительно изменилось представление о патологических механизмах СНМП и, соответственно, появились препараты, дополняющие альфа-блокаторы. Пожалуй, перспективными и интересными остаются попытки соединить в одной таблетке альфа-блокатор с чем-то еще, например с ингибиторами 5-альфа-редуктазы. Возможно, появятся медикаменты, сочетающие 3 действующих вещества в одном (альфа-блокатор + ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа + антимускариновый препарат). Стоит отметить, что на фармрынке уже имеются комбинированные препараты, но они пока не доступны в России.
Что будет с неселективными альфа-блокаторами? Вероятнее всего, они исчезнут из клинической практики уролога из-за наличия большого числа побочных эффектов. А учитывая значительную продолжительность лечения по поводу СНМП, пациенты заинтересованы обходиться «меньшей кровью» и, как правило, самостоятельно интересуются новыми терапевтическими возможностями. В будущем могут быть открыты какие-то новые рецепторы или молекулярные каскады, и соответственно появится возможность создавать еще более совершенные антагонисты адренорецепторов или абсолютно новый класс препаратов.
Истинно селективный альфа-блокатор
Герберт Лепор
Профессор, отделение урологии, Медицинский центр Университета НьюЙорка, США
Более 80 % мужчин старше 70 лет заболевают ДГПЖ; распространенность СНМП растет от 56 % (среди мужчин в возрасте 50–79 лет) до 70 % (среди мужчин в возрасте 80 лет).
До 1990-х годов трансуретральная резекция простаты (ТУРП) проводилась большинству мужчин с ДГПЖ. Несмотря на высокую эффективность хирургического лечения, соотношение риск–польза долгое время оставалось проблематичным вопросом для пациентов с умеренным проявлением СНМП.
И только после широкого распространения альфа-блокаторов ТУРП в основном проводят пациентам, у которых из-за ДГПЖ развивается задержка мочи или рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей; а также пациентам, не отвечающим на консервативное лечение.
Образцы тканей простаты, норадреналин и феноксибензамин. Таковым был «рецепт» эксперимента, которым Марко Кэйн (Marco Caine) в 1975 г. показал, что альфа-адренорецепторы участвуют в сокращении гладкой мускулатуры предстательной железы. Сократившись в ответ на воздействие норадреналина, образец простаты «расслабился» после воздействия антидота – альфа-блокатора феноксибензамина. Уже в 1976 г. Марко Кэйн доложил, что альфа-блокаторы расслабляют простату не только in vitro: первая группа пациентов с ДГПЖ была успешно пролечена феноксибензамином.
В 1984 г. Герберт Лепор (Herbert Lepor) идентифицировал альфа1и альфа2-адренорецепторы простаты, а в 1988 г. показал, что в «фокусах» Кэйна участвуют именно альфа1-адренорецепторы. В 1992 г. Лепор и коллеги опубликовали результаты первого мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по безопасности и эффективности теразозина. «Всего 4 и 7 % пациентов, распределенных в группы, принимающие плацебо и теразозин соответственно, были исключены из 3-месячного исследования из-за проявления нежелательных эффектов, –пишет автор работы. – Результаты последующих исследований позволили FDA зарегистрировать теразозин как препарат для лечения ДГПЖ» (прим. ред.).
В настоящее время альфа-блокаторы являются первой линией терапии для большинства мужчин с ДГПЖ и СНМП; ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид и финастерид) являются единственными эффективными препаратами для лечения пациентов с большим объемом простаты. Но так как мужчины с «большой простатой» также отвечают на лечение альфа-блокаторами, то даже в этой группе пациентов альфа-блокаторы являются препаратами первой линии терапии.
Неселективные альфа-блокаторы эффективно улучшают состояние пациентов с СНМП, но при их применении зачастую возникают побочные эффекты. К настоящему моменту для лечения пациентов с ДГПЖ и СНМП FDA одобрило 5 альфа-блокаторов: теразозин, доксазозин, тамсулозин, альфузозин и силодозин. Но только подтип-селективные альфа-блокаторы при одинаковой или большей эффективности имеют лучший профиль безопасности и переносимости, не требуют корректировки дозы. Из всех альфа-блокаторов только силодозин может считаться истинно селективным блокатором альфа1А-адренорецепторов.
В экспериментах in vitro тамсулозин оказался почти в 10 раз более избирателен по отношению к альфа1А-адренорецепторам, чем к альфа1B-подтипу, и в 2,5 раза избирательнее к альфа1А, чем к альфа1D-адренорецепторам Для силодозина эти соотношения составляют 162 и 55 соответственно. Благодаря уроселективности, силодозин имеет не только схожую с тамсулозином эффективность, но и преимущества в отношении безопасности: нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы выражены минимально.
Единственным недостатком альфа1А-адреноблокаторов можно считать эякуляторные нарушения, частота которых коррелирует с эффективностью лечения и которые лишь в редких случаях (3,9 %) являются причиной отказа от терапии.
Альфа-блокаторы: наука в фокусе
Франческо Монторси
Профессор, отделение урологии, Университет Вита-Салюте, госпиталь Сан-Рафаэль, Милан, Италия
Альфа-блокаторы – наиболее действенная и доступная группа препаратов, в основном назначаемых для лечения пациентов с ДГПЖ и СНМП. О том, кому и зачем нужны новые альфа-блокаторы, корреспондент газеты «Урология сегодня» беседовала с проф. Ф. Монторси.
Альфа-блокада по-урологически
Изначально альфа-блокаторы были разработаны для лечения пациентов с артериальной гипертензией, но за прошедшие 30 лет они приобрели большее значение в урологической практике. Более чем у 50 % пациентов альфа-блокаторы улучшают течение СНМП и, соответственно, положительно влияют на качество жизни.
Но альфа-блокаторы могут применяться не только для лечения пациентов с ДГПЖ и СНМП. Например, мы можем говорить о возможности использования альфа-блокаторов при мочекаменной болезни. В настоящее время есть данные, подтверждающие эффективность альфа-блокаторов в схеме литокинетической терапии: при назначении альфа-блокаторов уменьшаются частота и интенсивность почечных колик, увеличивается вероятность отхождения камней, снижается количество принимаемых анальгетиков. Использование альфа-блокаторов при мочекаменной болезни достоверно связано с увеличением скорости отхождения камней. Предполагается, что наблюдаемые эффекты обусловлены релаксацией гладкомышечной ткани мочеточника с последующим расширением его просвета.
Интересно отметить, что альфа-блокаторы рассматриваются как препараты, обладающие возможной противоопухолевой активностью, в том числе в отношении рака предстательной железы (РПЖ). Правда, эпидемиологические данные о взаимосвязи альфа-блокаторов и РПЖ высокого риска противоречивы. Согласно некоторым опубликованным результатам, применение альфа-блокаторов достоверно не влияет на риск развития РПЖ,прогрессирование опухоли или появление биохимического рецидива РПЖ после радикальной простатэктомии. С другой стороны, есть данные о большей распространенности РПЖ среди мужчин, принимающих альфа-блокаторы. Однако стоит отметить, что альфа-блокаторы, по всей видимости, являются не причиной, а некоторым индикатором высокого риска РПЖ (у мужчин, применяющих альфа-блокаторы, уже имеются изменения в простате), что признают и сами авторы исследований (прим. ред.).
Экспериментальные данные тоже неоднородны, хотя представляют значительный научный интерес. Имеется достаточный массив данных, подтверждающих так называемую противоопухолевую активность блокаторов альфа1-адренорецепторов в отношении злокачественных клеток предстательной железы, мочевого пузыря, почек и других органов, в том числе не относящихся к мочеполовой системе.
В экспериментах, используя альфа-блокаторы, ученые наблюдали снижение скорости пролиферации и миграции клеток опухоли, снижение «жизнеспособности» клеток, увеличение чувствительности новообразования к противоопухолевой терапии и даже апоптоз (!). Сравнивая селективные и неселективные альфа-блокаторы, некоторые исследователи приходили к выводу о большей противоопухолевой активности селективных альфа-блокаторов (прим. ред.).
Идеальная таблетка
Нужны ли урологам новые альфа-блокаторы и препараты для консервативной терапии ДГПЖ и СНМП? Да, нужны! В частности, необходимо достигнуть оптимума в соотно-шении эффективности и долгосрочности действия препаратов при сохранении хорошей переносимости и уменьшении частоты и тяжести побочных эффектов. Вопрос поиска новых альфа-блокаторов актуален для пациентов с тяжелыми симптомами или высоким риском прогрессии ДГПЖ. Кроме того, хороший профиль безопасности новых, более селективных альфа-блокаторов позволяет применять данные препараты в большей группе пациентов, в том числе для лечения мужчин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Чтобы осознать, какие препараты нужны пациентам, необходимо понимать механизм урологических нарушений. Так, развитие СНМП в основном связано с обструкцией мочевого пузыря. Гладкомышечная ткань предстательной железы контролируется адренергическими нервными волокнами, стимуляция которых приводит к значительному увеличению сопротивления уретры. Обструкция шейки мочевого пузыря приводит к адаптивной реакции детрузора на увеличение сопротивления тока мочи из-за инфравезикальной обструкции. Кроме того, увеличение массы гладкомышечной ткани мочевого пузыря также приводит к нестабильности детрузора.
Таким образом, обструкция мочевого пузыря – важный компонент СНМП, определяющий тяжесть течения болезни. Поскольку альфа-адренорецепторы определяют тонус гладкой мускулатуры, их блокада значительно влияет на обструкцию мочевого пузыря. Однако степень тяжести СНМП зависит как от выраженности обструкции мочевого пузыря, так и от компенсаторных изменений детрузора. Следовательно, мы должны иметь в виду, что не только обструкция мочевого пузыря, но и другие факторы, такие как изменение мышечных волокон детрузора, участвуют в патогенезе СНМП и влияют на тяжесть их проявления.
Резюмируя сказанное, можно отметить, что эффективность лечения может быть улучшена при воздействии на оба компонента – инфравезикальную обструкцию и гиперактивность детрузора. Это означает, что идеальный препарат для пациентов с СНМП при ДГПЖ должен не только уменьшать степень обструкции мочевого пузыря, но и влиять на сократимость детрузора.
Какие еще проблемы актуальны для пациентов и урологов? Поскольку распространенность ДГПЖ увеличивается с возрастом, то велика вероятность одновременного использования альфа-блокаторов и современных антигипертензивных препаратов. Так как неселективные альфа-блокаторы уменьшают адренергическую активность кровеносных сосудов, острыми остаются вопросы о взаимном влиянии препаратов и проявлении отсроченных побочных эффектов, это означает, что нужны максимально селективные молекулы, влияющие на конкретную мишень.
В октябре 2008 г. силодозин – новый альфа-блокатор с уникальным профилем селективности – был одобрен FDA для лечения ДГПЖ. В 2009 г. он был зарегистрирован в Европе, а 3 годами ранее (в 2006 г.) появился в Японии. Благодаря уникальной селективности в отношении альфа1А-адренорецепторов новая молекула минимально влияет на артериальное давление и сердечно-сосудистую систему. Таким образом, одна из проблем – снижение воздействия на сердечно-сосудистую систему и вероятности проявления отсроченных неблагоприятных эффектов, в том числе и при одновременном применении препаратов, – частично решена за счет увеличения селективности альфа-блокаторов.
Учитывая сложную этиологию заболевания, в настоящее время рассматривается возможность увеличения эффективности консервативной терапии за счет комбинации молекул, например альфа блокаторов и ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Кроме того, недавно в качестве «терапевтической опции контроля над ДГПЖ» было предложено сочетание альфа-блокаторов с ингибиторами фосфодиэстеразы5. На настоящий момент по отмеченным направлениям получены положительные результаты (в 2012 г. FDA одобрило тадалафил для лечения ДГПЖ и СНМП (прим. ред.)), однако для их верификации необходимы дальнейшие исследования и наблюдения.
Важно, чтобы альфа-блокатор влиял на один из самых тягостных симптомов ДГПЖ – ноктурию. Силодозин облегчает ноктурию наиболее эффективно из всех существующих альфа-блокаторов, что, несомненно, улучшает качество жизни пациентов с ДГПЖ.
Суперселективность
Увеличение селективности альфа-блокаторов связано с увеличением профиля безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы. Однако имеется проблема дополнительных нежелательных эффектов – в частности, эякуляторных расстройств, что может рассматриваться как неблагоприятный фактор при лечении молодых (!) мужчин.
Ранее считалось, что нарушение эякуляторной функции связано с релаксацией гладкой мускулатуры предстательной железы, уретры и мочевого пузыря, что, как и после трансуретральной резекции простаты, приводит к ретроградному забросу эякулята в мочевой пузырь. Но недавно ученые выяснили, что нарушение эякуляции, вызванное приемом высокоселективных альфа1А-адреноблокаторов, связано с нарушением продукции семенной жидкости. Нарушения эякуляции обратимы – она быстро восстанавливается после отмены селективного альфа-блокатора. Не более чем у 4 % пациентов расстройства эякуляции становятся причиной прекращения лечения.
Полагаю, что, учитывая хороший профиль безопасности, силодозин может быть рассмотрен как препарат выбора – в особенности для пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы.
Основываясь на молекулярных характеристиках различной связывающей способности и клонирования специфической последовательности ДНК, были идентифицированы три группы альфа1-АР: альфа1А, альфа1В и альфа1D [2]. Альфа1А-АР доминируют в гладкомышечных клетках ПЖ и шейки мочевого пузыря, а альфа1D-АР в основном расположены в стенке мочевого пузыря и его куполе (рис. 1). В связи с чем блокада альфа1А-подтипа вызывает снижение тонуса ПЖ и тем самым улучшает динамический компонент инфравезикальной 
обструкции. Детрузорная нестабильность проявляется через стимуляцию альфа1D-АР-рецепторов, а блокада их в эксперименте над животными показала снижение ирритативных симптомов. В свою очередь альфа1D-АР также обнаруживаются в спинном мозге, где они играют предположительную роль в симпатической модуляции парасимпатической активности. Альфа1В-АР расположены главным образом в миоцитах артерий и вен, в том числе и в микроциркуляторном русле предстательной железы. Их блокада вызывает такие симптомы, как головокружение и гипотензию, так как приводит к снижению периферического сопротивления через вено- и артериодилятацию. Как уже было подтверждено многочисленными исследованиями, альфа1А- и альфа1D-АР выявляются и в стенке дистальных отделов мочеточника, что также делает обоснованным применение альфа1-АБ в литокинетической терапии конкрементов мочеточника. На рис. 2 показано распределение альфа1-АР согласно их встречаемости в мочеполовой, сердечно-сосудистой и ЦНС.
